| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) – a member of the mitogen-activated protein kinase kinase kinase (MAP3K) family that mediates cellular stress responses. Compound 21 is a potent ASK1 inhibitor with a biochemical IC50 of 2.4 nM and a cell IC50 of 138 nM (inhibition of ASK1 autophosphorylation) [1].
IC50: 138/21 nM (ASK1 in cell and Biochemical assays, respectively)[1] The primary target of CAY-10756 is ASK1 (apoptosis signal-regulating kinase 1), a member of the MAP3K family that activates the JNK and p38 MAPK pathways in response to oxidative stress, endoplasmic reticulum stress, and inflammatory signals. ASK1 plays a critical role in mediating apoptosis and inflammation. By inhibiting ASK1, CAY-10756 blocks the activation of downstream JNK and p38 signaling pathways, thereby reducing oxidative stress-induced cell death and inflammation. The compound has a biochemical IC50 of 21 nM and a cellular IC50 of 138 nM. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验：化合物 21 在生化和细胞实验中均表现出良好的活性，生化 IC50 为 2.4 nM，细胞 IC50 为 138 nM（抑制 ASK1 自磷酸化）。该化合物具有良好的体外 ADME 性质，包括在大鼠肝微粒体（RLM < 11 mL/min/kg）和人肝微粒体（HLM = 6 mL/min/kg）中具有较低的微粒体清除率。其 MDCK-MDR1 表观渗透性中等（Papp = 5.0 × 10⁻⁶ cm/s），外排比为 5.0，表明其对 P-糖蛋白的底物敏感性中等。该化合物在大鼠（RPPB fu = 5.3%）和人（HPPB fu = 5.4%）血浆中均显示出较高的血浆蛋白结合率。在针对 468 种激酶的激酶选择性分析中，化合物 21 表现出中等选择性，S-score(10) 为 0.07。化合物 21 在 hERG 活性测定中无活性（IC50 > 30 μM），但显示出良好的 CYP 抑制活性（CYP3A4 IC50 = 8.8 μM，CYP2C9 IC50 > 10 μM）[1]。化合物 21，也称为 ASK1-IN-1，具有更优异的 CYP 抑制活性，且在 hERG 活性测定中无活性。在针对 468 种激酶的激酶选择性分析中，ASK1-IN-1 被确定为具有相当高的选择性[1]。CAY-10756 对 ASK1 的生化 IC50 为 21 nM。该化合物能抑制HEK293T细胞中ASK1的自磷酸化，细胞IC50值为138 nM。该化合物具有优异的CYP抑制活性，且在hERG活性测定中无活性，表明其安全性良好。在针对468种激酶的筛选中，ASK1-IN-1表现出中等选择性。在啮齿动物模型中，该化合物具有较高的脑渗透性、极低的清除率以及良好的生化和细胞活性。
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| 体内研究 (In Vivo) |
所提供的文献中未报道化合物 21 的直接体内疗效数据（例如，肿瘤生长抑制、疾病模型研究）。然而，已开展小鼠药代动力学研究以预测靶点覆盖率。预计在脑内谷浓度下覆盖细胞 IC50、IC70 和 IC90 的剂量分别为 50、115 和 435 mg/kg [1]。
在脑内谷浓度下，ASK1-IN-1（10 mg/kg；口服）在 12 小时内分别以 50/115/435 mg/kg 的剂量覆盖细胞 IC50/IC70/IC90。在啮齿动物中，ASK1-IN-1 具有高脑渗透性、低清除率以及良好的生化和细胞活性[1]。体内实验表明，CAY-10756（10 mg/kg；口服）可在 12 小时内使脑内药物浓度达到细胞 IC50/IC70/IC90 水平。该化合物在啮齿动物中表现出高脑渗透性、低清除率以及良好的生化和细胞活性。这些特性使其适用于研究 ASK1 在中枢神经系统中的作用。其良好的脑渗透性和药代动力学特征支持其在神经退行性疾病动物模型中的应用，在这些疾病中，ASK1 介导的氧化应激和炎症发挥着致病作用。 |
| 酶活实验 |
化合物 21 的生化活性通过测定其对 ASK1 激酶活性的抑制作用来确定。生化测定得到的 IC50 值为 2.4 nM。此外，还解析了化合物 21 与人 ASK1 的 X 射线共晶体结构（PDB 编号 6VRE）。该结构证实了酰胺羰基与 Val 757 主链 NH 以及三唑氮与催化残基 Lys 709 之间存在关键的氢键相互作用。同时还观察到甲氧基与酰胺之间的分子内氢键 [1]。
CAY-10756 的体外结合和酶活性测定通常包括测定其抑制 ASK1 激酶活性的能力。将重组 ASK1 酶与其底物在 ATP 和递增浓度的化合物存在下孵育。激酶活性通过检测底物磷酸化来测定，IC50值则由剂量反应曲线确定。已报道的生化IC50值为21 nM。结合分析，例如表面等离子共振或等温滴定量热法，可用于测定CAY-10756与ASK1的直接结合亲和力。 |
| 细胞实验 |
采用定量检测ASK1 T848位点磷酸化水平（抑制ASK1自身磷酸化）的方法评估了化合物21的细胞活性。细胞IC50值为138 nM。该化合物还在MDCK-MDR1（人P-gp转染）细胞系中进行了测试，以评估其渗透性和外排比率。从顶端到基底外侧的表观渗透率（Papp）为5.0 × 10⁻⁶ cm/s，外排比率（BA/AB）为5.0。为了进行CYP抑制谱分析，分别以咪达唑仑（CYP3A4底物，IC50 = 8.8 μM）和甲苯磺丁脲（CYP2C9底物，IC50 > 10 μM）为底物测试了该化合物的CYP3A4抑制活性。为评估心脏安全性风险，进行了hERG抑制试验，结果发现化合物21无活性，IC50 > 30 μM [1]。
CAY-10756的细胞试验包括用该化合物处理HEK293T细胞，并检测ASK1自磷酸化的抑制情况。用递增浓度的CAY-10756处理细胞，并使用磷酸化特异性抗体通过Western blot检测ASK1自磷酸化。报道的细胞IC50为138 nM。通过对468种激酶的分析，证实了该化合物的选择性。 |
| 动物实验 |
在小鼠药代动力学研究中，化合物 21 以 10 mg/kg 的剂量口服给药。所提供的文本中未具体说明所用制剂。在不同时间点采集血液和脑组织样本，以确定药物浓度并计算维持脑组织浓度高于细胞 IC50、IC70 和 IC90 12 小时所需的预计剂量。对于其他类似物在大鼠药代动力学实验中描述的制剂，使用了 DMSO/PG (1:1) 或 DMA/EtOH/PG/水 (1:1:3:5) 等作为溶剂 [1]。
CAY-10756 的体内研究在啮齿动物模型中进行。以 10 mg/kg 的剂量口服给药，该化合物可在 12 小时内使脑组织浓度维持在细胞 IC50/IC70/IC90 水平。将在神经退行性疾病或其他涉及 ASK1 介导的氧化应激和炎症的疾病的动物模型中评估其疗效。终点指标包括 ASK1 通路抑制、氧化应激标志物减少、神经保护和功能结果改善的评估。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在大鼠药代动力学研究中，化合物 21 显示出较低的体内清除率（Cl = 0.36 L/h/kg，Clu = 6.7 L/h/kg）。该化合物还表现出良好的中枢神经系统穿透性，大鼠 Kpu,u 值为 0.38，表明游离脑浓度为游离血浆浓度的 38%。在小鼠药代动力学实验中，预计在脑谷浓度下维持 12 小时细胞 IC50 所需的剂量为 50 mg/kg。该化合物显示出较低的微粒体清除率（RLM < 11 mL/min/kg，HLM = 6 mL/min/kg）。在大鼠（fu = 5.3%）和人（fu = 5.4%）中，血浆蛋白结合率均较高。在MDCK-MDR1细胞中，外排比率为5.0，表明其对P-gp底物具有中等敏感性[1]。
CAY-10756的分子量为405.41，分子式为C19H19N9O2。它是一种可穿透血脑屏障的ASK1抑制剂。该化合物为白色至类白色固体，可溶于DMF（4 mg/mL）。粉末应储存于-20°C，最长3年；或储存于4°C，最长2年；溶剂保存则应储存于-80°C，最长2年。该化合物具有优异的CYP抑制活性，且在hERG活性测定中无活性。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
化合物 21 在 hERG 活性测定中未发现活性，IC50 > 30 μM，表明其引起心脏 QT 间期延长的风险较低。该化合物对 CYP 酶具有良好的抑制作用，CYP3A4 IC50 = 8.8 μM，CYP2C9 IC50 > 10 μM，提示其通过这些主要细胞色素 P450 酶发生药物相互作用的可能性较低。在针对 468 种激酶的激酶选择性测试中，化合物 21 具有中等选择性，S-score(10) 为 0.07，表明在 10 μM 的化合物浓度下，7% 的受试激酶的抑制率超过 90%。未报告其他具体毒性数据（LD50、器官毒性等）[1]。
CAY-10756 具有优异的 CYP 抑制特性，且在 hERG 检测中无活性，表明其安全性良好。在啮齿动物中，该化合物表现出较高的脑渗透性、极低的清除率以及良好的生化和细胞活性。现有文献中未详细列出具体毒性数据，但良好的 CYP 和 hERG 活性表明其药物相互作用和心脏毒性的风险较低。需要进行标准的临床前安全性研究，以全面评估其在潜在治疗应用中的安全性。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
化合物21（也称为ASK1-IN-1和CAY-10756）是一种能够穿透中枢神经系统的ASK1抑制剂，通过对一种外周限制的先导化合物进行系统优化而开发。该化合物旨在实现良好的大脑穿透性（大鼠Kpu,u = 0.38），同时保持强效的ASK1抑制活性（细胞IC50 = 138 nM）。X射线共晶结构确认了与ASK1的ATP结合口袋的关键相互作用，包括与Val 757和Lys 709的氢键。还观察到甲氧基与酰胺之间的分子内氢键，这有助于提高效能并减少极性表面积。该化合物因其效能平衡、低清除率、良好的中枢神经系统穿透性和良好的安全性（负hERG，接受CYP抑制）而被选中进行进一步的体内药理研究。预计的口服剂量为50 mg/kg，估计可在12小时内维持大脑浓度高于细胞IC50，使该化合物适合在ALS、多发性硬化症和其他ASK1在病理中发挥作用的神经退行性疾病模型中进行高级体内疗效研究[1]。
CAY-10756（ASK1-IN-1，化合物21）是一种能够穿透大脑的凋亡信号调节激酶1（ASK1）抑制剂。其生化IC50为21 nM，细胞IC50为138 nM。该化合物表现出优异的CYP抑制特性，并在hERG检测中无活性。在啮齿动物中，ASK1-IN-1具有高大脑穿透性、最低清除率和良好的生化及细胞效能。在10 mg/kg的口服给药下，它在12小时内覆盖细胞IC50/IC70/IC90水平的大脑浓度。ASK1-IN-1是研究神经退行性疾病及其他涉及氧化应激的条件下ASK1的宝贵工具。 |
| 分子式 |
C19H19N9O2
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|---|---|
| 分子量 |
405.413261651993
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| 精确质量 |
405.166
|
| 元素分析 |
C, 56.29; H, 4.72; N, 31.09; O, 7.89
|
| CAS号 |
2411382-24-4
|
| PubChem CID |
146027049
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
0.4
|
| tPSA |
126
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
30
|
| 分子复杂度/Complexity |
580
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O(C)C1C(=CN(C2C=NC=CN=2)N=1)C(NC1=CC=CC(C2=NN=CN2C(C)C)=N1)=O
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| InChi Key |
FTPVMITWJIXRGQ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H19N9O2/c1-12(2)27-11-22-25-17(27)14-5-4-6-15(23-14)24-18(29)13-10-28(26-19(13)30-3)16-9-20-7-8-21-16/h4-12H,1-3H3,(H,23,24,29)
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| 化学名 |
3-methoxy-N-[6-(4-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-1-pyrazin-2-ylpyrazole-4-carboxamide
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| 别名 |
CAY10756; compound 21; CAY 10756; CAY-10756; ASK1-IN-1
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMF: 4 mg/mL (9.87 mM)
DMSO: < 1 mg/mL Ethanol: < 1 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4666 mL | 12.3332 mL | 24.6664 mL | |
| 5 mM | 0.4933 mL | 2.4666 mL | 4.9333 mL | |
| 10 mM | 0.2467 mL | 1.2333 mL | 2.4666 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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