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CFTR corrector 12

别名: CFTR corrector 12; C17; 958941-60-1; SMR000156108; MLS000561583; corr15jf; CHEMBL262627; orb2277839; SCHEMBL3800272;
目录号: V74164 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
CFTR 校正剂 12（化合物 C17）是一种双噻唑类似物，用作 CFTR 校正剂。
CFTR corrector 12 CAS号: 958941-60-1
产品类别: CFTR
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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纯度: =99.42%

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产品说明书
产品描述
CFTR 校正剂 12（化合物 C17）是一种双噻唑类似物，用作 CFTR 校正剂。CFTR 校正剂 12 可校正某些负责控制跨质膜氯离子转运的通道中折叠缺陷的突变。CFTR 校正剂 12 可恢复突变细胞中的 α-肌聚糖 (α-SG) 含量。
CFTR 校正剂 12（化合物 C17）是一种 4'-甲基-4,5'-双噻唑衍生物，最初被鉴定为囊性纤维化跨膜电导调节因子 (CFTR) 通道折叠缺陷突变体的小分子校正剂。除了在囊性纤维化中的作用外，C17 还被证明能够挽救其他错误折叠的蛋白质，包括 ATP8B1 的 I661T 突变体和与肢带型肌营养不良症 R3 (LGMDR3) 相关的 α-肌聚糖突变体。在利用LGMDR3患者原代肌源细胞进行的临床前研究中，C17（15-20 μM）治疗使突变α-肌聚糖蛋白的表达量增加了一倍，其疗效与对CFTR的作用相当。虽然确切的分子靶点仍有待进一步阐明，但C17已成为研究蛋白质错误折叠疾病的重要药理学工具，并指导了新型双噻唑衍生物的开发，用于机制研究。
CFTR校正剂12（CAS号：958941-60-1）是一种双噻唑衍生物，具有CFTR校正功能。它能够挽救除M760R ABCA3以外的所有突变蛋白。CFTR校正剂12的分子式为C19H21ClN4O2S2，分子量为436.98。在浓度为 15 μM 的条件下作用 72 小时，该化合物可恢复携带 L31P/V247M α-肌聚糖突变细胞中的 α-肌聚糖水平。该化合物用于研究囊性纤维化。它能纠正负责控制跨质膜氯离子转运的突变蛋白的折叠缺陷。
生物活性&实验参考方法
靶点
Cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR); α-Sarcoglycan (α-SG). CFTR corrector 12 (compound C17) is a 4'-methyl-4,5'-bithiazole derivative previously identified as a cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) corrector. In the context of this study, it was evaluated for its ability to recover folding-defective mutants of α-sarcoglycan. [1]
The primary target of CFTR corrector 12 is the CFTR protein (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). CFTR is a chloride channel that is defective in cystic fibrosis due to mutations that cause misfolding and impaired trafficking to the cell surface. CFTR corrector 12 is a corrector that rescues mutant CFTR proteins by improving their folding and trafficking. It rescues all mutant proteins except M760R ABCA3.
体外研究 (In Vitro)
在源自 LGMDR3 患者（α-肌聚糖蛋白中 V247M 和 L31P 突变的复合杂合子）的原代成肌细胞中，用 20 μM 和 15 μM 的 C17 处理 72 小时可产生最大效应，使肌管表达的突变型 α-肌聚糖含量增加一倍，这通过蛋白质印迹分析确定。该效应显著高于溶剂对照组（1% DMSO）。[1] 在 L31P/V247M α-SG 突变细胞中，CFTR 校正剂 12（化合物 17C）（15 μM；72 小时）可补充 α-肌聚糖含量。[1] CFTR 校正剂 12 可挽救除 M760R ABCA3 以外的所有突变蛋白。在 15 μM 浓度下作用 72 小时，该化合物可恢复携带 L31P/V247M α-肌聚糖突变细胞中的 α-肌聚糖水平。作为一种 CFTR 校正剂，它能纠正负责控制跨质膜氯离子转运的突变蛋白的折叠缺陷。该化合物是一种联噻唑衍生物。
体内研究 (In Vivo)
文章提到，在表达R98H-α-肌聚糖的人源化小鼠模型中，缺陷蛋白的恢复与肌肉力量的改善相对应（引用了之前的研究），但并未提供新的体内实验结果。[1]
在体内，CFTR校正剂12被用于研究囊性纤维化。它通过纠正突变CFTR蛋白的折叠和转运，可以恢复氯离子通道功能并改善囊性纤维化的症状。其疗效将在囊性纤维化动物模型中进行评估，终点指标包括CFTR功能的恢复、疾病症状的减轻和生存期的延长。
酶活实验
体外结合和功能分析用于表征 CFTR 校正剂 12 校正突变 CFTR 蛋白的能力。这些分析通常包括用该化合物处理表达突变 CFTR 的细胞，并测量细胞表面 CFTR 的表达、转运和功能。通过测量氯离子转运或使用生化分析检测 CFTR 成熟度来评估该化合物拯救突变 CFTR 蛋白的能力。
细胞实验
细胞培养和处理：取自LGMDR3患者（α-肌聚糖V247M和L31P复合杂合突变）的原代成肌细胞在增殖培养基（DMEM，含30% FBS、10 μg/mL胰岛素、25 ng/mL FGF和10 ng/mL EGF）中培养。通过将培养基更换为分化培养基（DMEM，含2%马血清、10 μg/mL胰岛素和100 μg/mL转铁蛋白）诱导肌管分化，持续7天。在分化的最后72小时加入C17，终浓度分别为20 μM和15 μM（溶于DMSO，DMSO终浓度为1‰）。溶剂对照组为1% DMSO。[1]
蛋白质印迹分析：处理后，用含蛋白酶抑制剂的RIPA裂解缓冲液裂解细胞。采用BCA法测定蛋白浓度。等量的总蛋白经SDS-PAGE电泳分离后，转移至硝酸纤维素膜，并用兔单克隆抗α-肌聚糖抗体和鼠单克隆抗β-肌动蛋白抗体进行探针检测。二抗为HRP标记抗体。印迹用ECL底物显色，并采集化学发光信号。使用ImageJ软件进行密度分析。α-肌聚糖条带的强度以总蛋白的丽春红染色强度和β-肌动蛋白信号强度进行标准化。与溶剂对照组相比，浓度为20 μM和15 μM的C17均使α-肌聚糖含量增加了一倍。[1]
CFTR校正剂12的细胞活性检测包括用该化合物处理表达突变型CFTR（例如F508del-CFTR）的细胞，并测量CFTR功能的校正情况。检测指标包括 CFTR 的细胞表面表达（通过细胞表面生物素化或免疫荧光测量）、CFTR 介导的氯离子转运（通过基于荧光的检测或膜片钳电生理测量）以及携带 L31P/V247M α-肌聚糖突变的细胞中 α-肌聚糖水平的恢复。
动物实验
CFTR 矫正剂 12 的体内疗效将在囊性纤维化动物模型中进行评估，例如 CFTR 基因敲除小鼠或雪貂。该化合物可口服或注射给药。疗效终点包括恢复相关组织中的 CFTR 功能、减轻疾病症状（例如肠梗阻或肺部感染）以及提高生存率。
药代性质 (ADME/PK)
CFTR 校正剂 12 的分子量为 436.98，分子式为 C19H21ClN4O2S2。它是一种双噻唑衍生物，可作为 CFTR 校正剂发挥作用。该化合物可挽救除 M760R ABCA3 以外的所有突变蛋白。在 15 μM 浓度下作用 72 小时，可恢复携带 L31P/V247M α-肌聚糖突变细胞中的 α-肌聚糖水平。该化合物用于囊性纤维化研究，仅供研究使用。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
现有文献中未提供CFTR校正剂12的具体毒性数据。作为一种研究化合物，其安全性对于体内应用至关重要。潜在毒性可能与其对不同组织中CFTR功能的影响有关。需要进行标准的临床前安全性研究，以评估其在潜在治疗应用中的安全性。该化合物仅供研究使用，不得用于人体治疗。
参考文献

[1]. Synthesis and Evaluation of Bithiazole Derivatives As Potential α-Sarcoglycan Correctors. ACS Med Chem Lett. 2023 Jul 28;14(8):1049-1053.
其他信息
化合物C17是一种4'-甲基-4,5'-噻唑衍生物，之前被识别为CFTR校正剂，能够校正CFTR通道的折叠缺陷突变体。它还被证明能够恢复其他蛋白质的折叠缺陷突变体，包括与肢带肌肉萎缩症R3（LGMDR3）相关的ATP8B1的I661T突变体和α-肌肉糖蛋白突变体。在本研究中，C17被用作参考化合物，以比较新合成的噻唑衍生物的活性。结果显示，C17在20和15 μM时最大程度地恢复了LGMDR3肌管中α-肌肉糖蛋白的表达，蛋白质含量翻倍。新衍生物保持了部分活性，但不如C17有效，表明噻唑骨架上的两个取代基对完全活性是重要的。[1]
4'-甲基-4,5'-噻唑化合物之前被识别为囊性纤维化跨膜调节因子（CFTR）校正剂，能够校正通道折叠缺陷突变体，从而调节氯离子跨膜转运。此外，噻唑衍生物C17已被报道能够在体内外恢复α-肌苷糖的表达。本文报告了两种新型C17衍生物的合成，其中噻唑骨架的两侧均被修饰。我们使用肌源性细胞测试合成的化合物及其相应前体，以评估α-肌苷糖的表达。结果显示，噻唑骨架上的两个取代基对最大程度恢复α-肌苷糖突变体至关重要。然而，观察到部分活性保留。因此，这为进一步的衍生化/优化和靶向捕获研究铺平了道路，这些研究最初在本研究中作为概念验证进行，以探讨导致α-肌苷糖校正的分子机制。
CFTR校正剂12是一种噻唑衍生物，作为CFTR校正剂发挥作用。它能够拯救所有突变蛋白，除了M760R ABCA3。在15 μM下持续72小时，它恢复了携带L31P/V247M α-肌肉糖蛋白突变的细胞中的α-肌肉糖蛋白水平。它的分子式为C19H21ClN4O2S2，分子量为436.98。CFTR校正剂12用于研究囊性纤维化，是开发CFTR靶向疗法的研究工具。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C19H21CLN4O2S2
分子量
436.978640317917
精确质量
436.079
CAS号
958941-60-1
PubChem CID
11958611
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
5.5
tPSA
133
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
7
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
28
分子复杂度/Complexity
551
定义原子立体中心数目
0
SMILES
ClC1C=CC(=C(C=1)NC1=NC(=CS1)C1=C(C)N=C(NC(C(C)(C)C)=O)S1)OC
InChi Key
XERLNCVIGMCAMO-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C19H21ClN4O2S2/c1-10-15(28-18(21-10)24-16(25)19(2,3)4)13-9-27-17(23-13)22-12-8-11(20)6-7-14(12)26-5/h6-9H,1-5H3,(H,22,23)(H,21,24,25)
化学名
N-[5-[2-(5-chloro-2-methoxyanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide
别名
CFTR corrector 12; C17; 958941-60-1; SMR000156108; MLS000561583; corr15jf; CHEMBL262627; orb2277839; SCHEMBL3800272;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.2884 mL 11.4422 mL 22.8843 mL
5 mM 0.4577 mL 2.2884 mL 4.5769 mL
10 mM 0.2288 mL 1.1442 mL 2.2884 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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