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Z62954982 (ZINC08010136)

别名: Rac1 Inhibitor II; 1090893-12-1; Z62954982; 3-[(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)methoxy]-N-(4-methyl-3-sulfamoylphenyl)benzamide; SCHEMBL15239985; Z-62954982 (ZINC-08010136)
目录号: V74719 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Z62954982 (ZINC08010136) 是一种特异性、细胞渗透性（可穿透）Rac1 (IC50=12 μM) 抑制剂，其有效性是 NSC23766 (IC50=50 μM) 的 4 倍。
Z62954982 (ZINC08010136) CAS号: 1090893-12-1
产品类别: Ras
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
Z62954982 (ZINC08010136) 是一种特异性、细胞渗透性（可穿透）Rac1 (IC50=12 μM) 抑制剂，其有效性是 NSC23766 (IC50=50 μM) 的 4 倍。 Z62954982 干扰 Rac1/Tiam1 复合物，降低活性 Rac1（GTP 结合 Rac1）的细胞质水平，而不影响其他 Rho GTPases（例如 Cdc42 或 RhoA）的活性。
生物活性&实验参考方法
靶点
Rac1 (IC50=12 μM)
体外研究 (In Vitro)
Z62954982（5-100 μM；持续时间 4 小时）表现出细胞内 Rac1-GTP 水平的浓度依赖性降低，证明对人 SMC 具有最强的抑制作用，IC50 为 12.2 μM[1]。在培养的 SMC 中，Z62954982（25 μM；4 小时）具有最强的抑制效果 (86.0%)，并显着降低 Rac1-GTP/Rac1 的比率[1]。在 HDMEC 和 HUVEC 单层中，Z62954982（10-100 μM；72 小时）可导致跨内皮电阻 (TER) 浓度依赖性降低[2]。
体内研究 (In Vivo)
Z62954982（腹膜内注射；每隔一天 10 mg/kg 或每天 20 mg/kg；3 周）已被证明可减少 p38 磷酸化并释放 PASMC 中的 IL-6，以应对 bcr-/- 和 abr-/ 缺氧的情况-小鼠[3]。它还没有表现出明显的毒性。
细胞实验
体外细胞增殖试验和流式细胞术细胞周期分析[3]
将雄性bcr−/−、abr−/−和wt FVB/J小鼠的PASMCs（第3代）接种于6孔板（1×104细胞/孔），在无血清培养基中培养24小时。流式细胞术分析证实细胞同步有效。然后将三孔细胞暴露于正氧或缺氧（5% O2）中，含或不含25µmol/L的Rac抑制剂Z62954982 (ZINC08010136)。Z62954982作为DMSO（二甲基亚砜）的浓缩原液制成。培养基中DMSO终浓度为0.1%；对照井仅用0.1% DMSO处理。Z62954982没有细胞毒性作用，因为药物处理的PASMCs的存活率约为95%，与0.1% DMSO处理的PASMCs相当。Medium每2天刷新一次。5 d后，收集上清液测定IL-6。胰蛋白酶化细胞并计数。然后用70%乙醇固定pasmc，用染色液（20µg/ml碘化丙啶，0.2 mg/ml无dna核糖核酸酶，0.01% Triton-100 in PBS）孵育。流式细胞仪分析细胞周期。计算PASMCs的增殖指数为：(S+G2/M)/(G0/G1+ S+G2/M) ×100%。其中，G0/G1、S、G2/M分别为处于G0/G1、S、G2/M期的细胞百分比。
实时荧光定量PCR[3]
为了分离RNA和蛋白质，将Bcr−/−、Abr−/−和WT小鼠的第3代PASMCs置于10 cm培养皿（3×104/dish）中。将细胞分别用DMSO或Z62954982（25µmol/L，溶解于DMSO中）在正常氧或缺氧（5% O2）培养箱中处理5天。Medium每隔一天刷新一次。在Z62954982处理细胞中，随培养基的变化加入新鲜的Z62954982。第5天，收集细胞，用PBS洗涤3次，刮痧收集细胞，处理RNA （RNA迷你试剂盒）或在MLB中分离蛋白质（见下文）。将2µg RNA转化为cDNA。
动物实验
动物/疾病模型：雄性 bcr-/-、abr-/- 和野生型小鼠（8 至 10 周龄同窝小鼠）暴露于低氧（10% O2）或常氧（21% O2）环境 3 周[3]
剂量：10 mg/kg 或 20 mg/kg
给药途径：腹腔注射；隔日 10 mg/kg 或每日 20 mg/kg；持续 3 周
实验结果：在小鼠低氧条件下，p38 MAPK 磷酸化增强，IL-6 水平升高。
雄性 bcr−/−、abr−/− 和野生型小鼠（8 至 10 周龄同窝小鼠）暴露于低氧（10% O2）或常氧（21% O2）环境 3 周。在体内Rac1抑制剂治疗实验中，我们采用腹腔注射（ip）的方式，每隔一天以10 mg/kg的剂量注射Z62954982，或每天以20 mg/kg的剂量注射Z62954982。对照组小鼠注射等体积的溶剂（DMSO：玉米油=1∶9）。在治疗期间和治疗结束时，我们监测了暴露于常氧环境的溶剂组和Z62954982治疗组的野生型小鼠，观察是否存在明显的药物毒性迹象。然而，未发现任何毒性迹象。两组小鼠骨髓中的髓系细胞数量相当，肾脏（数据未显示）和肝脏均未见异常[3]。
参考文献

[1]. Virtual Screening Approach for the Identification of New Rac1 Inhibitors. J Med Chem. 2009 Jul 23;52(14):4087-90.

[2]. Activation of RhoA, but Not Rac1, Mediates Early Stages of S1P-Induced Endothelial Barrier Enhancement. PLoS One. 2016 May 17;11(5):e0155490.

[3]. Lack of BCR and Abr Promotes Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension in Mice. PLoS One. 2012;7(11):e49756.
其他信息
Rac1蛋白参与动脉粥样硬化斑块形成的多个过程，是心血管疾病潜在的新药理学靶点。本文描述了一种药效团虚拟筛选方法，随后进行分子对接计算，最终鉴定出五种新的Rac1抑制剂。这些化合物在降低细胞内Rac1-GTP水平方面比参考化合物NSC23766更有效，从而支持了该方法在开发新型Rac1抑制剂方面的应用。[1]
内皮屏障功能受损是炎症的标志。Rho家族GTP酶在调节内皮屏障功能方面至关重要，但它们的确切作用，尤其是在鞘氨醇-1-磷酸（S1P）诱导的内皮屏障增强中的作用，仍不清楚。我们使用人脐静脉内皮细胞（HUVEC）或人真皮微血管内皮细胞（HDMEC）的融合培养物来模拟内皮屏障。采用电细胞-基质阻抗传感器（ECIS）测定跨内皮电阻（TER）来评估屏障功能。研究了Rac1和RhoA在S1P诱导的屏障增强中的作用。结果表明，使用Z62954982进行Rac1的药理学抑制未能阻断S1P诱导的屏障增强。同样，表达显性负性形式的Rac1或使用siRNA敲低天然Rac1也未能阻断S1P诱导的TER升高。相反，使用Rhosin和Y16抑制剂联合阻断RhoA显著降低了S1P诱导的TER升高。使用荧光共振能量转移（FRET）生物传感器实时评估RhoA激活情况表明，S1P主要在细胞边缘、连接处附近增加RhoA的激活。此外，细胞边缘的肌球蛋白轻链-2磷酸化以及细胞间连接附近F-肌动蛋白和黏着斑蛋白的增加也促进了这一过程，而这些变化均可通过RhoA的药理学抑制而被阻断。结果表明，S1P可激活细胞周边的RhoA，刺激肌动蛋白细胞骨架和黏着斑的局部激活，从而增强内皮屏障功能。然而，S1P诱导的Rac1激活似乎在此过程中并不发挥重要作用。[2]
背景：Bcr和Abr是GTP酶激活蛋白，它们特异性地在体内特定细胞类型中下调小GTP酶Rac的活性。Rac1在平滑肌细胞中表达，而平滑肌细胞是肺动脉高压发病机制中的关键细胞类型。缺氧相关性肺动脉高压的分子机制尚不明确。方法/主要发现：本研究比较了Bcr和abr基因敲除小鼠与野生型对照小鼠在缺氧暴露后肺动脉高压的发生情况。此外，还培养了这些小鼠的肺动脉平滑肌细胞，并在缺氧条件下检测其增殖、p38激活和IL-6产生情况。结果显示，Bcr或Abr基因敲除小鼠在缺氧暴露后出现右心室压力升高、心肌肥大和肺血管重塑。肺部血管周围白细胞浸润增加，且在缺氧条件下，bcr-/-和abr-/-巨噬细胞产生的活性氧（ROS）增多。与炎症和氧化应激在肺动脉高压相关血管损伤中的作用相一致，Bcr和Abr基因敲除小鼠在缺氧暴露后表现出内皮细胞渗漏增加。来自 Bcr 或 Abr 缺陷小鼠的缺氧处理肺动脉平滑肌细胞的增殖速度也比野生型小鼠的肺动脉平滑肌细胞更快。此外，在缺乏 Bcr 或 Abr 的情况下，这些细胞中活化的 Rac1、磷酸化的 p38 和白细胞介素 6 的水平升高。使用新型 Rac 抑制剂 Z62954982 抑制 Rac1 的活化，可降低缺氧条件下肺动脉平滑肌细胞的增殖、p38 磷酸化和 IL-6 水平。结论：Bcr 和 Abr 通过抑制 Rac1 的活性，在下调缺氧诱导的肺动脉高压中发挥关键作用，从而降低白细胞产生的氧化应激以及肺动脉平滑肌细胞的 p38 磷酸化、IL-6 产生和增殖。[3]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C20H21N3O5S
分子量
415.46
精确质量
415.12
CAS号
1090893-12-1
PubChem CID
9141046
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.4±0.1 g/cm3
折射率
1.618
LogP
1.49
tPSA
133
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
7
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
29
分子复杂度/Complexity
668
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
OZZQJOAJXMUXCO-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C20H21N3O5S/c1-12-7-8-16(10-19(12)29(21,25)26)22-20(24)15-5-4-6-17(9-15)27-11-18-13(2)23-28-14(18)3/h4-10H,11H2,1-3H3,(H,22,24)(H2,21,25,26)
化学名
3-[(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)methoxy]-N-(4-methyl-3-sulfamoylphenyl)benzamide
别名
Rac1 Inhibitor II; 1090893-12-1; Z62954982; 3-[(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)methoxy]-N-(4-methyl-3-sulfamoylphenyl)benzamide; SCHEMBL15239985;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.4070 mL 12.0349 mL 24.0697 mL
5 mM 0.4814 mL 2.4070 mL 4.8139 mL
10 mM 0.2407 mL 1.2035 mL 2.4070 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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