| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Active (GTP-bound) KRAS G12C mutant. RMC-4998 is a highly selective inhibitor that targets the active, GTP-bound conformation of the KRAS G12C oncogenic mutant. It does not inhibit wild-type KRAS, NRAS, or HRAS, indicating high mutant selectivity.
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|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
RMC-4998 是一种强效的 KRAS G12C 活性突变体抑制剂，其三元复合物形成的 IC50 值为 28 nM。在细胞实验中，它能选择性地抑制 KRAS G12C 突变细胞的增殖，平均 IC50 值为 0.28 nM。它对野生型 KRAS、NRAS 或 HRAS 没有活性，证实了其极高的选择性。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在H358非小细胞肺癌（NSCLC）异种移植小鼠模型中，口服RMC-4998可显著抑制肿瘤生长并诱导肿瘤消退。这伴随着ERK通路抑制和细胞凋亡诱导。在NSCLC小鼠体内，每日80 mg/kg剂量连续给药4周也观察到疗效，可促进肿瘤消退。
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| 酶活实验 |
采用表面等离子共振 (SPR) 或生化三元复合物形成实验进行 RMC-4998 的无细胞检测。将纯化的活化 KRAS G12C 和重组 CYPA 与不同浓度的 RMC-4998 孵育。使用标记抗体检测复合物的形成，并计算促进三元复合物形成的 IC50 值 (28 nM)。
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| 细胞实验 |
在细胞实验中，将KRAS G12C突变细胞系（例如NCI-H358、MIA PaCa-2）接种于96孔板中，并用RMC-4998（0.1 pM至100 nM）处理72小时。使用CellTiter-Glo试剂盒评估细胞活力，并测定平均IC50值（0.28 nM）。在信号通路研究中，用化合物处理细胞后，裂解细胞，并通过Western blot分析p-ERK和cleaved PARP的表达水平。
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| 动物实验 |
在KRAS G12C非小细胞肺癌（NSCLC）小鼠异种移植模型中评估体内疗效。将NCI-H358细胞皮下植入裸鼠体内。当肿瘤体积达到约100-200 mm³时，以30-100 mg/kg/天的剂量口服RMC-4998。使用游标卡尺测量肿瘤体积。研究结束时，收集肿瘤组织进行p-ERK和Ki-67（增殖标志物）的免疫组化分析。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
RMC-4998 具有口服生物利用度。临床前研究表明，口服给药可显著提高肿瘤暴露量并持续抑制 KRAS G12C 靶点。在小鼠模型中，该化合物通常每日给药一次，血浆浓度与肿瘤生长抑制率之间具有良好的相关性。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
未见报道。RMC-4998 在动物模型中的毒理学特征似乎良好，小鼠在有效剂量（每日高达 100 mg/kg）下耐受性良好。预计其靶向毒性与 KRAS G12C 抑制有关，并且可能仅限于表达突变体的组织，因为其对突变型 RAS 亚型的选择性远高于野生型 RAS 亚型。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
RMC-4998是由Revolution Medicines公司开发的下一代KRAS G12C抑制剂。与靶向KRAS G12C非活性（GDP结合）状态的第一代抑制剂（例如，sotorasib、adagrasib）不同，RMC-4998靶向KRAS G12C的活性（GTP结合）状态。这使其能够有效对抗那些通过维持KRAS活性状态的机制而对第一代抑制剂产生耐药性的肿瘤。目前，RMC-4998正处于临床前开发阶段，有望成为克服KRAS G12C驱动型癌症获得性耐药性的一种有效策略。
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| 分子式 |
C57H74N8O7
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|---|---|
| 分子量 |
983.246874332428
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| 精确质量 |
982.568
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| CAS号 |
2642037-07-6
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| PubChem CID |
156335332
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
6.7
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| tPSA |
159
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
10
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| 可旋转键数目(RBC) |
10
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| 重原子数目 |
72
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| 分子复杂度/Complexity |
2050
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| 定义原子立体中心数目 |
5
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| SMILES |
CCN1C2=C3C=C(C=C2)C4=CC=CC(=C4)C[C@@H](C(=O)N5CCC[C@H](N5)C(=O)OCC(CC3=C1C6=C(N=CC=C6)[C@H](C)OC)(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N7CC[C@@]8(C7=O)CCN(C8)C(=O)C#CC(C)(C)N(C)C
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| InChi Key |
VYZILERTWJIGRC-DOESOIHZSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C57H74N8O7/c1-12-63-46-21-20-40-32-42(46)43(50(63)41-18-14-26-58-48(41)37(4)71-11)33-55(5,6)35-72-53(69)44-19-15-27-65(60-44)52(68)45(31-38-16-13-17-39(40)30-38)59-51(67)49(36(2)3)64-29-25-57(54(64)70)24-28-62(34-57)47(66)22-23-56(7,8)61(9)10/h13-14,16-18,20-21,26,30,32,36-37,44-45,49,60H,12,15,19,24-25,27-29,31,33-35H2,1-11H3,(H,59,67)/t37-,44-,45-,49-,57-/m0/s1
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| 化学名 |
(2S)-2-[(5S)-7-[4-(dimethylamino)-4-methylpent-2-ynoyl]-1-oxo-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-yl]-N-[(8S,14S)-22-ethyl-21-[2-[(1S)-1-methoxyethyl]pyridin-3-yl]-18,18-dimethyl-9,15-dioxo-16-oxa-10,22,28-triazapentacyclo[18.5.2.12,6.110,14.023,27]nonacosa-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-heptaen-8-yl]-3-methylbutanamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.0170 mL | 5.0852 mL | 10.1704 mL | |
| 5 mM | 0.2034 mL | 1.0170 mL | 2.0341 mL | |
| 10 mM | 0.1017 mL | 0.5085 mL | 1.0170 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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