| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
IRAK4[1].
IRAK4 (interleukin-1 receptor-associated kinase 4) and IMiD substrates (Ikaros/Aiolos). KTX-951 is a PROTAC that simultaneously targets IRAK4 and the IMiD substrates Ikaros and Aiolos for degradation. It binds to IRAK4 and the E3 ubiquitin ligase cereblon, leading to ubiquitination and proteasomal degradation of IRAK4 (DC50 = 18 nM), Ikaros (DC50 = 14 nM), and Aiolos (DC50 = 13 nM). This dual degradation mechanism inhibits both the TLR/IL-1R pathway (via IRAK4 loss) and the expression of key transcription factors for multiple myeloma and other hematological cancers (via Ikaros/Aiolos loss). |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，KTX-951 能有效降解 IRAK4，其半数抑制浓度 (DC50) 为 18 nM，也能降解 Ikaros 和 Aiolos，DC50 值分别为 14 nM 和 13 nM。它能抑制 IRAK4 和 IMiD 依赖性癌细胞系的增殖，包括多发性骨髓瘤（例如 NCI-H929、OPM-2）和急性髓系白血病 (AML)（例如 MOLM-13）。其半数最大生长抑制浓度 (GI50) 通常在低纳摩尔范围内，其作用机制涉及细胞周期阻滞和诱导细胞凋亡。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，KTX-951（10 mg/kg，口服）在大鼠模型中的口服生物利用度为22%。在多发性骨髓瘤和急性髓系白血病（AML）的异种移植小鼠模型中，口服30-100 mg/kg剂量的KTX-951可抑制肿瘤生长并导致肿瘤消退。免疫印迹分析显示，经治疗动物的肿瘤组织中IRAK4、Ikaros和Aiolos蛋白水平降低，下游靶基因（例如IRF4、MYC）的表达也降低。与载体对照组相比，生存期显著延长。
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| 酶活实验 |
为了评估IRAK4的降解情况，我们进行了细胞靶标结合实验：将靶细胞（例如，多发性骨髓瘤细胞系）用系列稀释的KTX-951（例如，1-1000 nM）处理4-24小时。裂解细胞后，使用特异性抗体通过免疫印迹法（Western blot）检测IRAK4、Ikaros和Aiolos蛋白的表达水平。GAPDH或β-肌动蛋白用作上样对照。通过免疫印迹的密度分析计算DC50值（50%蛋白降解所需的浓度）。为了评估激酶抑制情况，我们进行了IRAK4激酶的生化实验：将纯化的IRAK4酶与肽底物和ATP在KTX-951存在下孵育；通过发光法（ADP-Glo）或基于FRET的检测方法测定磷酸化水平。
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| 细胞实验 |
在体外细胞活力检测中，将多发性骨髓瘤（例如NCI-H929、OPM-2、MM.1S）和急性髓系白血病（AML）（例如MOLM-13、MV-4-11）细胞系接种于96孔板中，并用系列稀释的KTX-951（例如1-1000 nM）处理72-96小时。使用MTT或CellTiter-Glo发光法检测细胞活力。根据剂量反应曲线计算半数抑制浓度（IC50）。通过Annexin V/PI染色或检测caspase-3/7活性，利用流式细胞术评估细胞凋亡。使用碘化丙啶（PI）染色进行细胞周期分析。
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| 动物实验 |
在小鼠多发性骨髓瘤异种移植模型中评估体内疗效。将NCI-H929或OPM-2细胞皮下注射到免疫缺陷的NSG小鼠体内。当肿瘤体积达到约100-200 mm³时，以30-100 mg/kg的剂量每日一次口服KTX-951，持续21-28天。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤大小，并计算肿瘤体积。研究结束时，收集肿瘤组织进行免疫印迹分析（IRAK4、Ikaros、Aiolos、MYC、IRF4水平）和组织病理学分析（H&E染色、Ki-67免疫组化、TUNEL检测）。监测体重作为毒性的一般指标。在原位移植模型中，还监测生存率（濒死状态）。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
KTX-951的分子量为850.95 g/mol。在10 mg/kg剂量下，大鼠模型中KTX-951的口服生物利用度（F%）为22%，表明其具有良好的口服生物利用度。详细的药代动力学参数（例如半衰期、Cmax、AUC、清除率）已见文献报道。在啮齿动物中，KTX-951的半衰期约为2-4小时，Cmax与剂量呈正比关系。该化合物具有较高的血浆蛋白结合率，在DMSO中的溶解度为50 mg/mL。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
临床前毒理学研究表明，KTX-951在有效剂量下耐受性良好。在动物模型中，治疗剂量水平下未报告显著不良事件或主要器官毒性。其安全性特征与IRAK4和Ikaros/Aiolos的双重降解相符，高剂量下对淋巴组织的影响可控。长期安全性研究正在进行中。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
KTX-951 是一种研究级 PROTAC，尚未获准用于临床。目前，它正处于治疗血液系统恶性肿瘤（包括多发性骨髓瘤和急性髓系白血病 (AML)）的临床前开发阶段。该药物可用于研究 IRAK4 和 Ikaros/Aiolos 的联合降解作为癌症治疗策略的可能性，并探索 PROTAC 介导的蛋白质降解机制。
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| 分子式 |
C46H52F2N8O6
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|---|---|
| 分子量 |
850.951897621155
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| 精确质量 |
850.397
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| CAS号 |
2573298-36-7
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| PubChem CID |
155437705
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
6.5
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| tPSA |
168
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
12
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| 可旋转键数目(RBC) |
12
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| 重原子数目 |
62
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| 分子复杂度/Complexity |
1680
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1(C(NC2C(OC)=CC3C(C=2)=CN(C2CCC(CN4CC[C@@]5(C[C@H](CCNC6=CC=CC7=C6C(=O)N(C6CCC(=O)NC6=O)C7=O)C5)CC4)CC2)N=3)=O)=NC(C(F)(F)C)=CC=C1
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| InChi Key |
XMUGELSEEJWFAK-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C46H52F2N8O6/c1-45(47,48)38-8-4-7-33(50-38)41(58)51-35-21-29-26-55(53-34(29)22-37(35)62-2)30-11-9-27(10-12-30)25-54-19-16-46(17-20-54)23-28(24-46)15-18-49-32-6-3-5-31-40(32)44(61)56(43(31)60)36-13-14-39(57)52-42(36)59/h3-8,21-22,26-28,30,36,49H,9-20,23-25H2,1-2H3,(H,51,58)(H,52,57,59)
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| 化学名 |
6-(1,1-difluoroethyl)-N-[2-[4-[[2-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethyl]-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl]methyl]cyclohexyl]-6-methoxyindazol-5-yl]pyridine-2-carboxamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 50 mg/mL (58.76 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.1752 mL | 5.8758 mL | 11.7516 mL | |
| 5 mM | 0.2350 mL | 1.1752 mL | 2.3503 mL | |
| 10 mM | 0.1175 mL | 0.5876 mL | 1.1752 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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