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SAR247799 (S1P1 agonist 3)

别名: SAR-247799
目录号: V75459 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
SAR247799 (S1P1 agonist 3) 是一种口服生物活性、选择性 G 蛋白偏向鞘氨醇-1 磷酸受体-1 (S1P1) 激动剂/激活剂，在 S1P1 过表达细胞和 HUVEC 中 EC50 为 12.6-493。
SAR247799 (S1P1 agonist 3) CAS号: 1315311-14-8
产品类别: LPL Receptor
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
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5mg
10mg
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产品描述
SAR247799（S1P1激动剂3）是一种口服生物活性选择性G蛋白偏向性鞘氨醇-1-磷酸受体1 (S1P1) 激动剂/激活剂，在S1P1过表达细胞和人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中EC50值为12.6-493 nM。SAR247799可用于内皮保护方面的研究，例如2型糖尿病和代谢综合征。
SAR247799（S1P1激动剂3）是一种口服有效的选择性G蛋白偏向性鞘氨醇-1磷酸受体-1（S1P1）激动剂。它是首个G蛋白偏向性激动剂，优先激活G蛋白信号通路而非beta-arrestin和内吞通路，从而在不影响淋巴细胞计数的情况下保护内皮细胞。
生物活性&实验参考方法
靶点
S1PR1 12.6-493 nM (EC50)
Targets S1P1 as a selective G-protein-biased agonist, with EC50 values ranging from 12.6 to 493 nM in S1P1-overexpressing cells and HUVECs. Unlike conventional S1P1 agonists that cause receptor internalization and lymphopenia, SAR247799 activates G-protein signaling without inducing significant receptor desensitization, which spares lymphocytes.
体外研究 (In Vitro)
在人脐静脉内皮细胞 (HUVECs) 中，SAR247799（0、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10 μM；10 分钟）以浓度依赖的方式磷酸化细胞外信号调节激酶 1/2 (Erk1/2) 和蛋白激酶 B (Akt)[1]。在 HUVECs 中，SAR247799（0-10 μM，8 分钟）以剂量依赖的方式引起阻抗变化[1]。Ca2+ 流测试表明，当 S1P1 中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞暴露于 SAR247799（1 μM，首次）时，未观察到脱敏现象[1]。
SAR247799 激活 S1P1 下游的 G 蛋白信号通路 (Gi)，而不促进 β-arrestin 募集或受体内化。这种偏向性信号传导模式可保护内皮细胞（例如，抑制血管渗漏、促进内皮屏障完整性），同时最大限度地减少对淋巴细胞迁移的影响，从而避免免疫抑制。
体内研究 (In Vivo)
SAR247799（1 和 3 mg/kg；口服；肾脏闭塞前 1 小时）可剂量依赖性地降低缺血/再灌注 (I/R) 引起的急性肾损伤的严重程度[1]。在冠状动脉内皮功能障碍的猪模型中，SAR247799（0.3、1 和 3 mg/kg；静脉注射）可剂量依赖性地提高冠状动脉传导率[1]。猪对 SAR247799 的暴露量（Cmax 和 AUC）（30 分钟静脉注射；8-10 周龄农场猪）随剂量增加而升高。药代动力学参数[1]：剂量 (mg/kg) N Cmax (g/mL) Tmax (h) Tlast (h) AUC0-last (gh/mL) Cl (L/h/kg) Vss (L/kg) T1/2z (h) 1 4 2.08 (8) 0.5 [0.5] [8-48] 11.8 (46) 0.113 (75) 0.516 (11) 5.62 (57) 3 7 8.10 (12) 0.5 [0.5] [24 -72] 42.2 (23) 0.0754 (30) 0.446 (16) 6.21 (28) 10 3 36.7 (5) 0.5 [0.5-0.75] 72 294 (13) 0.0343 (13) 0.338 (7) 7.73 (8) 30 6 112 (27) 0.5 [0.5-1.0] [48-72] 908 (16) 0.0338 (18) 0.294 (11) 7.35 (11) 除Tmax以中位数[范围]表示外，其余均为平均值（CV%）。Cmax代表最大浓度。Tmax代表浓度达到最大值的时间。Tlast代表最后一次采样的时间点。从0到最后一次采样时间点的曲线下面积称为AUC0-last。Cl代表清除率。Vss代表稳态容积或分布容积。消除半衰期为T1/2z。N代表生物总数。
在体内，肾脏阻塞前1小时口服给予SAR247799（1和3 mg/kg）可保护肾近端小管免受坏死，并减轻肾脏缺血再灌注损伤模型中的间质出血。它可降低血清肌酐（1和3 mg/kg剂量下分别降低89%和96%）和尿素（1和3 mg/kg剂量下分别降低61%和85%）水平。在猪的研究中，药物暴露量（Cmax和AUC）随剂量增加而增加。一项首次人体试验已完成。
酶活实验
使用过表达S1P1的HEK293细胞膜进行无细胞GTPγS结合实验。将膜（10 ug/孔）与[3⁵S]GTPγS（0.1 nM）、10 uM GDP和递增浓度的SAR247799（0.1 nM-10 uM）在实验缓冲液中于30℃孵育60分钟。结合的[3⁵S]GTPγS通过GF/B滤膜过滤分离，并计数以评估G蛋白激活（在这些细胞中EC50=12.6 nM）。
细胞实验
人脐静脉内皮细胞 (HUVECs) 在 EGM-2 培养基中培养，并在传代 3-6 代之间使用。将细胞接种于 96 孔板中，培养至汇合。为评估屏障功能，将细胞用 SAR247799（0.1 nM-10 uM）处理 30 分钟，然后用凝血酶 (1 U/mL) 或组胺 (100 uM) 刺激。使用 ECIS（电细胞-基质阻抗传感）技术，通过跨内皮电阻 (TEER) 测量内皮屏障完整性。EC50 值范围为 12.6 至 493 nM，具体数值取决于检测方法。
动物实验
动物/疾病模型：急性肾损伤大鼠（12至15周龄Fischer大鼠）[1]
剂量：1和3 mg/kg
给药途径：口服；肾阻断前1小时给药。
实验结果：抑制血清肌酐（1和3 mg/kg剂量组分别抑制89%和96%）和尿素（1和3 mg/kg剂量组分别抑制61%和85%）的升高。保护肾近端小管免受坏死，并减轻间质出血的发生。
动物/疾病模型：急性肾损伤大鼠（8-12周龄Fischer大鼠）[1]
剂量：3 mg/kg
给药途径：口服；每天两次，持续7天，每天两次，持续7天
实验结果：显示出降低巨噬细胞数量的剂量依赖性趋势。
在肾脏缺血再灌注损伤模型中，小鼠接受单侧或双侧肾蒂夹闭30-45分钟，随后进行再灌注。在肾脏阻断前1小时，口服给予SAR247799（1-3 mg/kg）。在再灌注后24-48小时采集血样，用于检测血清肌酐、血尿素氮（BUN）和细胞因子水平。取出肾脏进行组织病理学检查（H&E染色）和TUNEL法检测，以评估细胞凋亡。
药代性质 (ADME/PK)
SAR247799 已在一项首次人体 I 期临床研究 (NCT04065763) 中进行了评估，旨在评价单次和多次口服给药的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。详细的药代动力学参数尚未公开，但在猪的研究中，静脉注射 0.1 至 3 mg/kg 剂量 30 分钟后，药物暴露量（Cmax 和 AUC）随剂量增加而增加。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
SAR247799 (NCT04065763) 的 I 期临床试验数据包括安全性评估。作为一种 G 蛋白偏向性 S1P1 激动剂，SAR247799 不会影响淋巴细胞，因此与会导致淋巴细胞减少和相关感染风险的传统 S1P1 调节剂相比，预计其安全性更高。有限的数据中未报告首剂给药后出现心动过缓（类似芬戈莫德的效应），但仍进行了心血管监测。
参考文献

[1]. A G protein-biased S1P1 agonist, SAR247799, protects endothelial cells without affecting lymphocyte numbers. Sci Signal. 2020 Jun 2;13(634):eaax8050.

[2]. A G-protein-biased S1P1 agonist, SAR247799, improved LVH and diastolic function in a rat model of metabolic syndrome. PLoS One. 2022 Jan 14;17(1):e0257929.

[3]. Endothelial-protective effects of a G-protein-biased sphingosine-1 phosphate receptor-1 agonist, SAR247799, in type-2 diabetes rats and a randomized placebo-controlled patient trial. Br J Clin Pharmacol. 2021 May;87(5):2303-2320.

[4]. First-in-human study of the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of single and multiple oral doses of SAR247799, a selective G-protein-biased sphingosine-1 phosphate receptor-1 agonist for endothelial protection.
其他信息
SAR247799 是一种尚未获准临床应用的在研药物。它已完成针对包括 2 型糖尿病、代谢综合征和血管高通透性在内的多种疾病的内皮保护作用的 I 期临床试验。该药物采用新型偏向性激动剂策略，可在不引起不良免疫抑制（淋巴细胞减少症）的情况下实现 S1P1 介导的治疗效果（内皮保护），有望成为治疗急性肾损伤和心血管疾病的潜在疗法。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C21H16CLN3O5
分子量
425.821844100952
精确质量
425.077
CAS号
1315311-14-8
PubChem CID
53312127
外观&性状
Off-white to light yellow solid powder
LogP
4.8
tPSA
108
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
30
分子复杂度/Complexity
587
定义原子立体中心数目
0
SMILES
C(O)(=O)COC1=C(C)C=C(C2=NC3=CN=C(OC4=CC=CC(Cl)=C4)N=C3O2)C=C1C
InChi Key
WRBZNIUFAKIIQG-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C21H16ClN3O5/c1-11-6-13(7-12(2)18(11)28-10-17(26)27)19-24-16-9-23-21(25-20(16)30-19)29-15-5-3-4-14(22)8-15/h3-9H,10H2,1-2H3,(H,26,27)
化学名
2-[4-[5-(3-chlorophenoxy)-[1,3]oxazolo[5,4-d]pyrimidin-2-yl]-2,6-dimethylphenoxy]acetic acid
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 33.33 mg/mL (78.27 mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.3484 mL 11.7421 mL 23.4841 mL
5 mM 0.4697 mL 2.3484 mL 4.6968 mL
10 mM 0.2348 mL 1.1742 mL 2.3484 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
Title:Pharmacodynamic Study to Assess the Effects of Repeated Dosing of SAR247799 on Endothelial Function in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus
Status:Completed
updateDate:2022-04-25
Ctid:NCT03462017

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03462017

Conditions:Microvascular Coronary Artery Disease
Interventions:Acetylcholine
Phase:Phase 1
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