| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
BRD2 1.1 nM (IC50) BRD2 186 nM (Kd) BRD3 BRD4
SIM1 targets the BET family of epigenetic reader proteins, specifically BRD2, BRD3, and BRD4. As a trivalent PROTAC based on VHL, it binds simultaneously to the target protein and the VHL E3 ligase. It demonstrates a strong preference for degrading BRD2, with a DC50 of 1.1 nM in HEK293 cells, and also degrades BRD3 (DC50 = 3.3 nM) and BRD4 (DC50 = 0.7 nM). Its binding affinity (Kd) for BRD2 is 186 nM. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
六小时后,SIM1(1 nM;30 小时;MV4-11 细胞)可导致可检测的细胞死亡[1]。在 HEK293 细胞中,1 μM 的 SIM1 可在 4 小时内使 BET 蛋白降解[1]。当 SIM1 与 BET 蛋白结合时,会发生构象变化,导致其两个溴结构域以顺式分子内方式同时高亲和力地结合。为了与 VHL 和 BRD4 形成 1:1:1 的三元复合物,SIM1 会分子内结合 BD1 和 BD2[1]。
体外实验表明,SIM1 能有效抑制 MV4-11 急性髓系白血病 (AML) 细胞的活力,48 小时 IC50 值为 1.1 nM。它能降低前列腺癌细胞中 MYC 和 HMOX1 的蛋白水平,并诱导其凋亡。与二价 PROTAC 或标准抑制剂相比,SIM1 在 BET 敏感的癌细胞系中表现出更有效的凋亡诱导细胞毒性,展现出更优异且持久的抗癌活性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
尽管现有文献中并未详尽描述异种移植研究的体内疗效数据,但其强大的体外活性和已验证的作用机制有力地支持了其在动物模型中具有抗肿瘤活性的潜力。作为一种高效的降解剂,预计该化合物将被用于小鼠异种移植模型,以评估其降解BET蛋白和抑制体内肿瘤生长的能力。
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| 酶活实验 |
对于无细胞体系,SIM1与其靶标的结合亲和力采用荧光偏振(FP)竞争实验进行测定。将重组BRD2蛋白与荧光标记的肽段孵育。加入该化合物进行竞争,并测量偏振度的降低。降解的DC50值并非通过无细胞实验测定,而是通过细胞裂解液的Western blot分析确定。
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| 细胞实验 |
细胞活力检测[1]
细胞类型: MV4-11 细胞 测试浓度: 1 nM 孵育时间: 30 小时 实验结果: 6 小时后可检测到细胞死亡。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型: HEK293 细胞 测试浓度: 1 µM 孵育时间: 4 小时 实验结果: BET 蛋白降解。 在细胞实验中,将HEK293或MV4-11等细胞系接种于多孔板中。用SIM1进行系列稀释(例如,1 nM至10 uM)处理细胞24至72小时。处理后,收集细胞,并通过Western blotting分析BET蛋白(BRD2、BRD3、BRD4)的表达水平,以确定DC50值。同时,使用基于发光法的CellTiter-Glo检测法评估细胞活力。 |
| 动物实验 |
在体内研究中,SIM1 可配制成 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween-80 + 50% ddH2O 等溶剂,或配制成 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD 生理盐水) 溶液。该化合物通常通过腹腔注射 (IP) 给药于荷瘤小鼠。使用游标卡尺测量肿瘤体积以评估抗肿瘤疗效,并在研究结束后收集肿瘤组织进行蛋白质印迹分析,以确认靶点降解情况。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
标准文献中未提供SIM1的具体ADME(吸收、分布、代谢和排泄)数据。然而,作为一种三价PROTAC,其分子量(约1.5 kDa)通常导致口服生物利用度较低,因此腹腔注射(IP)或静脉注射(IV)是体内研究的首选给药途径。其在标准制剂(5 mg/mL,溶于10% DMSO、40% PEG300、5% Tween-80和45%生理盐水)中的溶解度表明其适用于此类注射。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
现有文献中未提供SIM1的具体毒理学数据。作为一种强效的BET家族成员降解剂,其靶向毒性预计与其药理活性相关。BET蛋白对多种基因的表达至关重要,包括参与细胞周期进程和免疫功能的基因。其安全性是临床前研究的热点领域。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
SIM1 是一种突破性的三价 PROTAC,代表了靶向蛋白降解技术的重大进步。它能同时结合 BRD2、BRD3 和 BRD4,克服了二价 PROTAC 的局限性,并展现出更优异的活性。其作用机制涉及诱导与 VHL 形成三元复合物,从而实现 BET 蛋白的强效且持续降解。SIM1 目前仅用于临床前研究,尚未获准用于任何临床用途。
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| 分子式 |
C79H98CL2N14O13S3
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|---|---|
| 分子量 |
1618.81
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| 精确质量 |
1616.597
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| CAS号 |
2719051-84-8
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| PubChem CID |
156022820
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
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| 密度 |
1.39±0.1 g/cm3(Predicted)
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| LogP |
8.1
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| tPSA |
405
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| 氢键供体(HBD)数目 |
5
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| 氢键受体(HBA)数目 |
23
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| 可旋转键数目(RBC) |
39
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| 重原子数目 |
111
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| 分子复杂度/Complexity |
2920
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| 定义原子立体中心数目 |
5
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| SMILES |
ClC1C=CC(=CC=1)C1C2C(C)=C(C)SC=2N2C(C)=NN=C2[C@H](CC(NCCOCCOCCOCC(C)(COCCOCCOCCNC(C[C@H]2C3=NN=C(C)N3C3=C(C(C)=C(C)S3)C(C3C=CC(=CC=3)Cl)=N2)=O)COCC(N[C@H](C(N2C[C@@H](C[C@H]2C(NCC2C=CC(C3=C(C)N=CS3)=CC=2)=O)O)=O)C(C)(C)C)=O)=O)N=1
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| InChi Key |
RARNTROXRCXFHV-CMRSQZKGSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C79H98Cl2N14O13S3/c1-46-49(4)110-76-66(46)68(54-16-20-57(80)21-17-54)86-60(72-91-89-51(6)94(72)76)37-63(97)82-24-26-102-28-30-104-32-34-106-42-79(11,44-108-41-65(99)88-71(78(8,9)10)75(101)93-40-59(96)36-62(93)74(100)84-39-53-12-14-56(15-13-53)70-48(3)85-45-109-70)43-107-35-33-105-31-29-103-27-25-83-64(98)38-61-73-92-90-52(7)95(73)77-67(47(2)50(5)111-77)69(87-61)55-18-22-58(81)23-19-55/h12-23,45,59-62,71,96H,24-44H2,1-11H3,(H,82,97)(H,83,98)(H,84,100)(H,88,99)/t59-,60+,61+,62+,71-/m1/s1
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| 化学名 |
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[3-[2-[2-[2-[[2-[(9S)-7-(4-chlorophenyl)-4,5,13-trimethyl-3-thia-1,8,11,12-tetrazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-yl]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-2-[2-[2-[2-[[2-[(9S)-7-(4-chlorophenyl)-4,5,13-trimethyl-3-thia-1,8,11,12-tetrazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-yl]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxymethyl]-2-methylpropoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意: (1). 本产品在运输和储存过程中需避光。 (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中(例如氮气保护),避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 100 mg/mL (61.77 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 :Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案: 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.6177 mL | 3.0887 mL | 6.1774 mL | |
| 5 mM | 0.1235 mL | 0.6177 mL | 1.2355 mL | |
| 10 mM | 0.0618 mL | 0.3089 mL | 0.6177 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。