PRMT5-IN-27

别名: AMG193; AMG-193
目录号: V75868 纯度: ≥98%
AMG-193 (PRMT5-IN-27; compound 481是 PRMT5 的抑制剂(阻断剂/拮抗剂)。
PRMT5-IN-27 CAS号: 2790567-82-5
产品类别: Histone Methyltransferase
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
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产品描述
AMG-193 (PRMT5-IN-27; compound 481 是 PRMT5 的抑制剂(阻断剂/拮抗剂)。 PRMT5-IN-27 抑制 HCT116 细胞生长/增殖,IC 50 为 0.107 μM。
生物活性&实验参考方法
靶点
PRMT5
体外研究 (In Vitro)
AMG 193是第二代蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)抑制剂,靶向甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)无效肿瘤中PRMT5的MTA结合状态。PRMT5负责癌症中失调的细胞必需蛋白的甲基化和基因沉默,并在含有MTAP缺失的肿瘤中受到部分抑制,约15%的实体瘤发生这种情况[2]。
体内研究 (In Vivo)
第一代PRMT5抑制剂是不可容忍的,因为PRMT5的不加区分的抑制导致剂量限制性骨髓抑制。在临床前研究中,AMG 193通过进一步抑制PRMT5功能,同时保留正常功能,从而改善第一代分子,在MTAP无效模型中证明了选择性抗肿瘤活性。我们报告了正在进行的首次人体(FIH)研究中剂量增加的初步临床结果[2]。
动物实验
方法:AMG193 以 28 天为一个连续周期,口服给药,用于治疗晚期 MTAP 缺失型实体瘤患者。剂量递增采用 BLRM 方法。主要目标包括安全性、耐受性和确定最大耐受剂量 (MTD)。次要目标包括研究者根据 RECIST 标准评估的初步抗肿瘤活性、药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 效应。[2]
结果:截至 2023 年 8 月 8 日,共有 47 例 MTAP 缺失型癌症患者(胰腺导管腺癌 n = 10;非小细胞肺癌 n = 6;胆管癌 n = 5;中段腺瘤 n = 3;其他 n = 23)入组,分为 7 个剂量递增队列。5 例患者出现剂量限制性毒性 (DLT),目前正按照方案继续探索以确定 MTD。最常见的治疗相关不良事件(TRAE)为恶心(45%)、疲乏(26%)、食欲下降(17%)和呕吐(17%)。初步药代动力学分析显示,药物的全身暴露量与剂量呈比例关系,半衰期为7-11小时。在至少接受过一次基线后扫描的31例患者中,5例确诊为部分缓解(PR)[胰腺导管腺癌(PDAC,-100%)、卵巢支持细胞-间质细胞癌(-59%)、肾细胞癌(RCC,-58%)、食管癌(-46%)和胆囊癌(-63%),各1例],14例病情稳定(其中9例肿瘤有一定程度的缩小),12例病情进展。截至数据截止日期,所有PR均仍在持续,治疗持续时间为140-275天。药效学效应显示血清总SDMA水平呈剂量依赖性降低,并且在5例接受治疗的患者的活检中证实了PRMT5的完全抑制,这些患者的活检涵盖了多个剂量水平。通过ctDNA对变异等位基因频率变化进行的探索性分析表明,治疗效果迅速,且具有预测性和相关性。[2]
结论:AMG 193是一种MTA协同PRMT5抑制剂,旨在诱导MTAP缺失型实体瘤的合成致死,同时避免血液毒性。首次人体试验的初步结果证实了该药物的概念,并显示出令人鼓舞的初步临床活性迹象,且未发现骨髓抑制。剂量递增试验仍在进行中,以确定最大耐受剂量(MTD)。AMG 193已显示出作为MTAP缺失型肿瘤患者潜在新疗法的前景[2]。
参考文献
[1]. AMG 193 Effective in Multiple Tumor Types. Cancer Discov. 2023 Dec 12;13(12):2492. doi: 10.1158/2159-8290.CD-NB2023-0079.
[2].Abstract PR006: Initial results from first-in-human study of AMG 193, an MTA-cooperative PRMT5 inhibitor, in biomarker-selected solid tumors. Mol Cancer Ther (2023) 22 (12_Supplement): PR006. https://doi.org/10.1158/1535-7163.TARG-23-PR006.
[3]. Shon Booker, et al. Prmts inhibitors. WO2022132914A1. 2022-06-23.
其他信息
第二代PRMT5抑制剂AMG 193(安进公司)在多种肿瘤类型的患者中均取得了部分缓解,同时避免了第一代药物相关的毒性。该研究结果于10月11日至15日在马萨诸塞州波士顿举行的AACR-NCI-EORTC分子靶点与癌症治疗国际会议上公布,为10%至15%的MTAP缺失型实体瘤患者提供了一种可能的治疗途径。德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Jordi Rodón医学博士解释说:“PRMT5负责细胞必需蛋白的甲基化和基因沉默,而这些蛋白在癌症中表达失调。” Rodón博士在会上介绍了这些研究结果。但研究人员发现,广泛靶向 PRMT5 会导致严重的骨髓抑制和其他无法耐受的副作用,因此需要采取不同的治疗方案。
在生物学方面,研究人员知道 MTAP 缺失的肿瘤会积累代谢物 MTA。罗顿继续说道:“有趣的是,MTA 是 PRMT5 的天然抑制剂,因此 MTAP 缺失的肿瘤会积累 MTA,从而部分抑制 PRMT5。通过化学技术,我们可以开发出仅在 MTA 存在的情况下才与 PRMT5 结合的药物”,从而在杀死肿瘤细胞的同时保护健康细胞。
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这就是新型 MTA 协同 PRMT5 抑制剂背后的理念,AMG 193 就是其中之一。Mirati 公司的 MRTX1719 也是其中之一。总部位于波士顿的 Tango Therapeutics 公司、波兰克拉科夫的 Ryvu Therapeutics 公司以及中国上海的 Abbisko Therapeutics 公司也在分子靶点大会上展示了各自药物的临床前研究成果。Tango Therapeutics 公司目前有两款与 MTA 合作开发的 PRMT5 抑制剂处于早期临床试验阶段。Rodón 及其团队在临床前研究中证实 AMG 193 能够利用这种肿瘤特异性弱点后,开展了该药物的首次人体 I 期临床试验,共招募了 48 名晚期实体瘤患者。其中 10 名患者患有胰腺腺癌,7 名患者患有非小细胞肺癌,5 名患者患有胆管癌,3 名患者患有间皮瘤;其余 23 名患者患有其他类型的癌症。所有患者此前均尝试过至少一种其他疗法,其中三分之一的患者尝试过四种或更多种疗法。
患者接受了七种不同剂量的AMG 193,剂量范围从每日40毫克到1600毫克不等,服用较高剂量的患者肿瘤缩小程度更大。总体而言,在开始治疗后至少接受过一次扫描的31名患者中,5名患者(分别患有食管癌、胰腺癌、肾细胞癌、胆囊癌和卵巢支持细胞-间质细胞癌)出现部分缓解。另有14名患者病情稳定,其中9名患者的肿瘤有所缩小。
Rodón报告称,39名患者(81.3%)出现了治疗相关不良事件(TRAE),最常见的不良事件包括恶心、疲乏、食欲不振和呕吐,且在高剂量组中发生率最高。3名患者因TRAE而停止治疗。 Rodón指出,AMG 193不会引起明显的粒细胞减少症或血小板减少症,而第一代PRMT5抑制剂曾被证明会引起这些问题。
“新型MTA协同PRMT5抑制剂看起来很有前景,”波士顿丹娜-法伯癌症研究所的Pasi Jänne医学博士说道,他参与了MRTX1719的研究(Cancer Discov 2023;11:2412–31)。
“MTAP缺失广泛存在于各种癌症中,这对这类药物来说是一个优势,因为目前针对许多存在MTAP缺失的癌症(例如间皮瘤或胰腺癌)尚无获批的靶向疗法,”Jänne说道。但由于MTAP缺失在多种恶性肿瘤中均有发现,他提醒说,需要招募更多患者参与这项试验以及其他试验,“才能真正了解其疗效”。
波士顿布莱根妇女医院和丹娜-法伯癌症研究所的David Kwiatkowski医学博士、哲学博士也参与了Mirati的研究,他表示对MTA协同PRMT5抑制剂的未来“非常热情和乐观”。他有一位间皮瘤患者参与了MRTX1719的研究,该患者“疗效极佳。他已经服用该药一年了,耐受性良好,感觉也很好。”
在MRTX1719 I/II期研究中,18名可评估患者中共有6名确认对该药物有反应。
Kwiatkowski继续说道,得益于临床前和早期临床研究,MTA协同PRMT5抑制剂的作用机制“已经得到验证”。 “这不仅仅是一种药物,也不仅仅是一家公司。而是多种药物,多家公司。这令人振奋。”——苏珊娜·罗斯。
参考文献:https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/13/12/2492/731594/AMG-193-Effective-in-Multiple-Tumor-TypesAMG-193

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C22H19F3N4O3
分子量
444.406475305557
精确质量
444.14
CAS号
2790567-82-5
PubChem CID
164536956
外观&性状
White to light yellow solid powder
LogP
1.8
tPSA
90.6Ų
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
9
可旋转键数目(RBC)
2
重原子数目
32
分子复杂度/Complexity
688
定义原子立体中心数目
1
SMILES
C1COC[C@@H](N1C(=O)C2=NC=C3C(=C2)C4=C(COC4)C(=N3)N)C5=CC=C(C=C5)C(F)(F)F
InChi Key
BFEBTMFPRJPBTK-LJQANCHMSA-N
InChi Code
InChI=1S/C22H19F3N4O3/c23-22(24,25)13-3-1-12(2-4-13)19-11-31-6-5-29(19)21(30)17-7-14-15-9-32-10-16(15)20(26)28-18(14)8-27-17/h1-4,7-8,19H,5-6,9-11H2,(H2,26,28)/t19-/m1/s1
化学名
(4-amino-1,3-dihydrofuro[3,4-c][1,7]naphthyridin-8-yl)-[(3S)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]methanone
别名
AMG193; AMG-193
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.2502 mL 11.2509 mL 22.5017 mL
5 mM 0.4500 mL 2.2502 mL 4.5003 mL
10 mM 0.2250 mL 1.1251 mL 2.2502 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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