| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
DOT1L 0.17 nM (IC50)
Dot1L-IN-5 specifically targets and inhibits the enzyme activity of Disruptor of Telomeric Silencing 1-like (DOT1L). DOT1L is a histone methyltransferase that catalyzes the methylation of histone H3 at lysine 79 (H3K79). The compound binds to the active site of DOT1L with high affinity, blocking its ability to transfer methyl groups from its cofactor, S-adenosyl-L-methionine (SAM), to the H3K79 residue. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在细胞实验中研究了 Dot1L-IN-5（化合物 11），以检验其阻断 HeLa 细胞中 H3K79 二甲基化（ED50 H3K79me2 Elisa=2.9 nM）和 Molm-13 细胞中 HOXA9 基因表达（ED50 HOXA9 RGA=30 nM）的能力[1]。
体外实验表明，Dot1L-IN-5 能有效抑制 DOT1L 的酶活性，生化分析显示其 IC50 值为 0.17 nM。细胞实验表明，Dot1L-IN-5 能阻断 HeLa 细胞中 H3K79 的二甲基化（H3K79me2）（ED50 = 2.9 nM）。此外，它还能抑制 Molm-13 细胞中下游靶基因 HOXA9 的表达（ED50 = 30 nM），表明其能够抑制白血病细胞中由 DOT1L 驱动的致癌转录程序。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在NOD-SCID小鼠中，皮下注射Dot1L-IN-5（化合物11），剂量为75 mg/kg，每日一次，持续20天，并不能抑制肿瘤的形成。Dot1L-IN-5（皮下注射；75 mg/kg，每日两次，持续20天）可实现73%的生长抑制[1]。尽管两种治疗方案均能显著抑制肿瘤中H3K79的整体二甲基化水平，但有效的治疗方案在降低靶基因MEIS1和HOXA9的mRNA表达方面效果更佳[1]。
在携带MV4-11肿瘤异种移植瘤的NOD-SCID小鼠中评估了Dot1L-IN-5的体内疗效。皮下注射75 mg/kg，每日两次，持续20天，可抑制73%的肿瘤生长。虽然每日一次给药并未导致肿瘤消退，但可抑制肿瘤中H3K79的二甲基化。需要更频繁的给药方案才能有效降低靶基因HOXA9和MEIS1的mRNA表达。 |
| 酶活实验 |
对于无细胞体系，将纯化的重组DOT1L酶、生物素标记的组蛋白H3肽段（氨基酸残基1-40）和3H-S-腺苷-L-蛋氨酸（3H-SAM）在反应缓冲液中孵育。反应结束后，将肽段捕获在链霉亲和素包被的微孔板上，并通过闪烁计数法测定掺入的3H量。向反应体系中加入化合物，通过评估甲基化水平的降低来确定其IC50值。
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| 细胞实验 |
在细胞实验中，将细胞（例如，用于机制研究的HeLa细胞或用于细胞活力检测的MV4-11细胞）接种，并用不同浓度的Dot1L-IN-5处理。为了评估靶点结合情况，裂解细胞并通过H3K79me2特异性ELISA检测H3K79me2水平（ED50 = 2.9 nM）。对于功能活性，通过定量RT-PCR（ED50 = 30 nM）定量基因表达变化（例如，HOXA9）。细胞活力则通过CellTiter-Glo等标准检测方法进行测定。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型： 携带皮下（sc）MV4-11肿瘤异种移植的NOD-SCID（严重联合免疫缺陷）小鼠[1]
剂量： 75 mg/kg 给药途径： 皮下（sc）注射；每日一次或两次（每次75 mg/kg），持续20天 实验结果： 每日一次给药未导致肿瘤生长抑制，每日两次（每次2次）给药组的生长抑制率为73%。 在体内研究中，将MV4-11人白血病细胞皮下注射到NOD-SCID小鼠体内。待肿瘤达到合适体积后，将小鼠随机分组进行治疗。将Dot1L-IN-5溶解于合适的溶剂（例如，DMSO基制剂）中，并通过皮下注射给药。比较两种给药方案：每日一次（75 mg/kg）和每日两次（75 mg/kg），疗程20天。使用游标卡尺测量肿瘤体积以计算肿瘤生长指数（TGI），并采集组织进行生物标志物分析（例如，H3K79me2、HOXA9 mRNA）。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Dot1L-IN-5的具体ADME（吸收、分布、代谢和排泄）数据未列出。该化合物可通过皮下注射给药，并已应用于疗效模型中。它在DMSO中的溶解度为250 mg/mL，便于制备用于体外和体内给药的储备液。体内给药频率（每日两次）表明其半衰期可能相对较短。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
目前尚无关于Dot1L-IN-5的具体临床前毒理学报告。体内研究的主要结果与其疗效相关。在有效剂量（75 mg/kg，每日两次）下，该化合物在小鼠体内耐受性良好，持续给药并可测量终点指标，表明小鼠在20天的研究期间内能够耐受。现有文献中未描述具体的不良反应或详细的毒理学评估。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
DOT1L是MLL重排白血病中一种重要的致癌驱动因子，因此是一个已被证实有效的治疗靶点。Dot1L-IN-5是一种高效的工具化合物，用于研究这种依赖性。它能够有效阻断H3K79甲基化并抑制HOXA9和MEIS1等关键下游基因的表达，这证明了其作为化学探针的实用性。目前该化合物正处于临床前研究阶段，尚未获准用于临床。
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| 分子式 |
C23H19CLF2N8O5S
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|---|---|
| 分子量 |
592.96
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| 精确质量 |
592.085
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| CAS号 |
2565705-03-3
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| PubChem CID |
145704696
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.7
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| tPSA |
198
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
15
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
40
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| 分子复杂度/Complexity |
970
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C1=CC2OC(F)(F)OC=2C([C@H](NC2C=CC(=CC=2NC2N=C(OC)N=C(N=2)N)S(=O)(N)=O)C2N=CC=CC=2Cl)=C1
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| InChi Key |
BAQOPDGRUNKWLM-KRWDZBQOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H19ClF2N8O5S/c1-37-22-33-20(27)32-21(34-22)31-15-10-11(40(28,35)36)7-8-14(15)30-17(18-13(24)5-3-9-29-18)12-4-2-6-16-19(12)39-23(25,26)38-16/h2-10,17,30H,1H3,(H2,28,35,36)(H3,27,31,32,33,34)/t17-/m0/s1
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| 化学名 |
3-[(4-amino-6-methoxy-1,3,5-triazin-2-yl)amino]-4-[[(S)-(3-chloropyridin-2-yl)-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)methyl]amino]benzenesulfonamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 250 mg/mL (421.61 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6865 mL | 8.4323 mL | 16.8645 mL | |
| 5 mM | 0.3373 mL | 1.6865 mL | 3.3729 mL | |
| 10 mM | 0.1686 mL | 0.8432 mL | 1.6865 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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