| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Ribocil-C (R enantiomer) selectively targets bacterial FMN riboswitches, which are regulatory RNA elements located in the 5′-untranslated region of mRNA transcripts involved in riboflavin (vitamin B2) biosynthesis and uptake. By mimicking the natural ligand FMN, the compound binds with high affinity to the aptamer domain of the riboswitch, inducing a conformational change that prevents transcription or translation of downstream genes, including those encoding riboflavin synthase and other enzymes in the pathway. This riboswitch-mediated inhibition effectively shuts down de novo riboflavin synthesis, leading to riboflavin depletion and bacterial growth arrest. The R enantiomer exhibits superior binding affinity compared to the S enantiomer or the racemate. Selectivity for bacterial riboswitches over human RNA or protein targets is high, contributing to its favorable safety profile.
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外抗菌试验表明，Ribocil-C（R对映体）对多种致病菌具有强效活性，包括革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌[MRSA]）和革兰氏阴性菌。对敏感菌株的最低抑菌浓度（MIC）值通常在0.25-4 ug/mL范围内。该化合物在肉汤微量稀释试验中表现出剂量依赖性的细菌生长抑制作用。从机制上讲，体外转录终止试验、表面等离子共振（SPR）和等温滴定量热法（ITC）证实了Ribocil-C与FMN核糖开关的结合，结果表明其结合常数在低纳摩尔至微摩尔范围内，具体数值取决于核糖开关的变体。该化合物以浓度依赖的方式抑制核黄素的生物合成和吸收。未观察到与传统抗生素的显著交叉耐药性，使其成为靶向耐药病原体的理想选择。
|
| 体内研究 (In Vivo) |
Ribocil-C（R对映体）的体内疗效已在小鼠细菌感染模型中得到证实，包括使用金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌的全身感染模型。腹腔或静脉注射10-50 mg/kg剂量的Ribocil-C可显著降低血液和器官中的细菌载量，与载体对照组相比差异显著。生存研究表明，接受治疗的动物在感染致死剂量细菌后存活率有所提高。该化合物对耐药菌株有效，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌。药代动力学/药效学（PK/PD）研究表明，其治疗效果与核糖开关靶点结合的程度和持续时间相关。然而，详细的剂量探索研究和组织分布数据仍在研究中。
|
| 酶活实验 |
一种典型的非细胞Ribocil-C结合分析方法是利用表面等离子共振（SPR）技术测量其与纯化的FMN核糖开关RNA的结合亲和力。RNA适体结构域（通常为70-100个核苷酸）通过T7 RNA聚合酶转录在体外合成，然后在结合缓冲液（10 mM HEPES，pH 7.4，100 mM KCl，5 mM MgCl2）中加热至95℃ 3分钟进行复性，随后缓慢冷却。RNA通过生物素-链霉亲和素捕获固定在传感器芯片上。Ribocil-C以递增浓度（0.1 nM至10 uM）以50 uL/min的流速注入芯片120秒，随后解离300秒。使用 1:1 Langmuir 结合模型拟合传感图，以确定 ka（缔合速率常数）、kd（解离速率常数）和 KD（平衡解离常数）。采用 FMN 进行竞争性结合实验以确认结合位点。此外，还采用等温滴定量热法 (ITC)，将细胞中的 RNA 溶液 (10 uM) 与注射器中的 Ribocil-C (100 uM) 进行滴定，以直接测量热力学结合参数。
|
| 细胞实验 |
根据CLSI指南，采用标准肉汤微量稀释法进行Ribocil-C的体外细胞检测。将细菌菌株（金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌）在阳离子调整的Mueller-Hinton肉汤（MHB）中于37℃培养过夜。将菌悬液调整至0.5 McFarland浊度标准（约1-2 × 10⁸ CFU/mL），并在MHB中稀释100倍，最终接种量约为5 × 10⁵ CFU/孔。在96孔板中，将Ribocil-C进行两倍系列稀释（浓度范围0.125-64 ug/mL）。将菌液加入各孔，并在37℃下孵育16-20小时。最小抑菌浓度（MIC）定义为抑制可见细菌生长的最低Ribocil-C浓度。对于时间-杀菌动力学研究，将细菌培养物用不同浓度（0.5×、1×、2×、4× MIC）的化合物处理，并在0、2、4、6、8和24小时取样进行菌落计数。细胞毒性评估采用哺乳动物HEK293或HepG2细胞，在含10% FBS的DMEM培养基中，于37℃、5% CO2条件下培养，并在暴露于Ribocil-C（0-100 uM）48小时后，通过MTT法测定细胞活力。
|
| 动物实验 |
Ribocil-C 的体内动物研究采用雌性 BALB/c 或 CD-1 小鼠（6-8 周龄，18-22 克）。对于全身感染模型，将 1-2 × 10⁷ CFU/只小鼠的金黄色葡萄球菌或肺炎克雷伯菌悬浮于 5% 粘蛋白中以增强毒力，经腹腔注射 (IP) 接种至小鼠体内。感染后 1 小时，以治疗剂量（10、25、50 mg/kg）腹腔或静脉注射 Ribocil-C，之后每日两次，持续 3-5 天。对照组接受赋形剂（PBS 或生理盐水）或对照抗生素。每日监测小鼠存活情况，持续 7-10 天。在组织负荷研究中，小鼠在预定时间点（治疗后24小时、48小时）被安乐死，无菌取出脾脏、肝脏和肾脏，称重，匀浆，并接种于胰蛋白胨大豆琼脂培养基上进行菌落形成单位（CFU）计数。疗效评估指标为相对于载体对照组的每器官CFU对数减少值（log10 CFU/器官）。药效学研究测量细菌负荷随剂量变化的减少情况。所有动物实验必须符合机构动物护理和使用委员会（IACUC）的规定。
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
Ribocil-C（R对映体）的药代动力学性质在文献中报道较少。作为一种细菌核糖开关的小分子抑制剂，该化合物预计主要通过肝脏CYP450酶（主要是CYP3A4）代谢，这与结构不同的利博西尼（一种CDK抑制剂）类似。利博西尼是Ribocil-C的母体药物，已知其口服吸收中等（人体生物利用度约为59%），主要通过CYP3A4介导的氧化作用进行广泛的肝脏代谢，并且主要通过肝脏代谢消除（约占总消除量的84%），肾脏排泄（约占7%）、肠道排泄（约占8%）和胆汁排泄（约占1%）的贡献较小。然而，在没有实验验证的情况下，这些参数不应直接外推至Ribocil-C。该化合物的分子量（419.51 g/mol）及其潜在的P-糖蛋白底物特性，可能使其口服生物利用度有限。在研究应用中，该化合物通常配制于DMSO或水性溶剂中。目前关于Ribocil-C的药代动力学实验数据有限。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
由于Ribocil-C（R对映体）主要用作研究工具，因此其在动物和人体内的毒理学数据有限。初步的体外细胞毒性研究表明，使用人细胞系（HEK293、HepG2）进行的研究表明，在浓度高达50 μM时，Ribocil-C的细胞毒性较低（通过MTT或刃天青法测定）。Ribocil-C对细菌FMN核糖开关的选择性高于人RNA或蛋白质靶标，这使其具有潜在的良好安全性。公开文献中没有关于Ribocil-C的动物全身毒性研究数据。也未见标准遗传毒性试验（Ames试验、体外微核试验）的报道。Ribocil-C应被视为一种具有潜在生物活性的研究化合物，需要采取适当的安全预防措施。它仅供研究使用，不得用于人体治疗。
|
| 参考文献 |
[1]. Wang H, et al. Dual-Targeting Small-Molecule Inhibitors of the Staphylococcus aureus FMN Riboswitch DisruptRiboflavin Homeostasis in an Infectious Setting. Cell Chem Biol. 2017 May 18;24(5):576-588.
|
| 其他信息 |
Ribocil-C（R对映体）尚未获准作为药物用于人体，目前仍处于临床前研究阶段。该化合物尚未注册任何临床试验。其作用机制是选择性地与细菌FMN核糖开关RNA结合，模拟天然配体FMN，从而抑制核黄素的生物合成和吸收，最终导致细菌生长停滞。这是一种靶向RNA而非蛋白质的新型抗菌策略。与外消旋体相比，R对映体具有更高的结合亲和力和特异性，使其成为研究核糖开关生物学和构效关系的重要工具。该化合物在对抗耐药菌感染方面具有潜在的应用价值。仅供研究使用；不得用于人体诊断或治疗。
|
| 分子式 |
C21H21N7OS
|
|---|---|
| 精确质量 |
419.152
|
| CAS号 |
2177266-81-6
|
| 相关CAS号 |
Ribocil-C;1825355-56-3;Ribocil-C Racemate;2309762-18-1
|
| PubChem CID |
137217143
|
| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
|
| LogP |
1
|
| tPSA |
117
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
30
|
| 分子复杂度/Complexity |
693
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
C1C[C@H](CN(C1)CC2=CN(C=N2)C3=NC=CC=N3)C4=NC(=CC(=O)N4)C5=CC=CS5
|
| InChi Key |
UVDVCDUBJWYRJW-OAHLLOKOSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C21H21N7OS/c29-19-10-17(18-5-2-9-30-18)25-20(26-19)15-4-1-8-27(11-15)12-16-13-28(14-24-16)21-22-6-3-7-23-21/h2-3,5-7,9-10,13-15H,1,4,8,11-12H2,(H,25,26,29)/t15-/m1/s1
|
| 化学名 |
2-[(3R)-1-[(1-pyrimidin-2-ylimidazol-4-yl)methyl]piperidin-3-yl]-4-thiophen-2-yl-1H-pyrimidin-6-one
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ≥ 6.7 mg/mL (15.97 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
