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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Tubulin/microtubule
Microtubules/Tubulin. Paclitaxel, the active pharmaceutical ingredient, binds to the beta-tubulin subunit of microtubules, promoting their assembly from tubulin dimers and stabilizing them against depolymerization. This stabilization disrupts the dynamic equilibrium of microtubules, leading to mitotic arrest at the G2/M phase of the cell cycle and ultimately inducing apoptosis in rapidly dividing cancer cells. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
紫杉烷类药物是多种恶性肿瘤（包括转移性乳腺癌 (MBC)、卵巢癌和晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)）化疗的关键组成部分。尽管溶剂型紫杉烷类药物取得了显著的临床疗效，但这些药物也伴有严重的毒性反应。新型无溶剂紫杉烷类药物——白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane；nab®-紫杉醇）在晚期MBC和NSCLC患者中，与溶剂型制剂相比，展现出更高的缓解率和更好的耐受性。nab-紫杉醇的制备技术利用白蛋白递送紫杉醇，从而获得更优的药代动力学 (PK) 特性。本文将探讨nab-紫杉醇的递送机制，并分析其相对于溶剂型紫杉醇而言，是否能更好地利用白蛋白介导的转运。纳米白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）具有更优的药代动力学特征，且更有效地利用白蛋白转运，这可能有助于解释临床前研究发现其肿瘤摄取率比白蛋白结合型紫杉醇（sb-paclitaxel）高出33%。nab-paclitaxel在肿瘤中蓄积的另一个可能因素是白蛋白与分泌型富含半胱氨酸酸性蛋白（SPARC）的结合，尽管目前支持SPARC与nab-paclitaxel之间这种关系的数据仍主要为相关性。近期数据还表明，nab-paclitaxel可能增强吉西他滨在接受两种药物联合治疗的胰腺癌中的肿瘤蓄积。此外，nab-paclitaxel与卡培他滨之间可能存在的机制协同作用被认为是将这两种药物联合用于转移性乳腺癌（MBC）治疗的理论依据。因此，nab-paclitaxel似乎以多种有趣但尚未完全阐明的方式与肿瘤相互作用。有必要对多种肿瘤类型进行持续的临床前和临床研究，以解答有关纳米白蛋白紫杉醇[1]的递送机制和抗肿瘤活性的剩余问题。
体外实验表明，纳米白蛋白结合型紫杉醇（Nab-Paclitaxel）对多种人类癌细胞系均表现出强效的细胞毒性，包括乳腺癌细胞（MCF-7）、肺癌细胞（A549）和卵巢癌细胞（SKOV-3）。其IC50值与溶剂型紫杉醇（泰素）相当或略低，表明白蛋白纳米颗粒制剂不会降低紫杉醇的抗肿瘤活性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
传统的药物分布理论认为，游离或未结合的药物才是活性部分，因为与蛋白质或其他大分子结合的药物可能无法穿过细胞膜。临床研究表明，sb-紫杉醇在血浆中具有高度蛋白结合率，而Cremophor EL的加入会进一步降低游离/未结合药物的比例。为了研究制剂对紫杉醇药代动力学（PK）的影响，我们开展了一项随机交叉PK研究，纳入接受sb-紫杉醇（175 mg/m²，每3周一次，3小时静脉输注）或nab-紫杉醇（260 mg/m²，每3周一次，30分钟静脉输注）治疗的癌症患者。本研究采用质谱法鉴定循环中的紫杉醇是否为游离/未结合药物。本报告显示，与Cremophor EL结合的紫杉醇不会被鉴定为游离药物。该研究的主要发现是，与溶剂型紫杉醇（sb-paclitaxel）相比，纳米白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）制剂中游离紫杉醇的比例显著更高（6.3% vs. 2.4%，p < 0.001）。此外，nab-paclitaxel制剂中游离紫杉醇的最大浓度约为sb-paclitaxel制剂的10倍（1284 ng/mL vs. 122 ng/mL，p < 0.000001），其全身暴露量（AUCINF）约为sb-paclitaxel制剂的3倍（1159 h*ng/mL vs. 410 h*ng/mL，p < 0.000005）。造成这些差异的可能原因是，在溶剂型紫杉醇制剂中，紫杉醇被包裹在基于Cremophor EL的胶束中。与胶束包封对紫杉醇分布的影响一致，Sparreboom等人发现，在临床前研究中，与sb-紫杉醇相比，nab-紫杉醇具有更高的血浆清除率和更大的分布容积。有研究表明，胶束包封可能影响sb-紫杉醇的药代动力学线性。表3列出了部分关于sb-紫杉醇和nab-紫杉醇的药代动力学研究，并给出了作者对这两种药物药代动力学线性的描述[1]。
尽管研究游离药物的分布很重要，但同样重要的是要考虑到，在人血中，紫杉醇与蛋白质和其他生物分子高度结合。如前所述，Kumar等人证实，当sb-紫杉醇给药于人体时，约95%的紫杉醇会与其他分子结合。白蛋白和α1-酸性糖蛋白对这种结合的贡献相当，而紫杉醇与脂蛋白的结合量较少。此外，已知白蛋白是血液中普遍存在的生物分子载体，这促使人们思考白蛋白如何影响纳米白蛋白紫杉醇向肿瘤的转运。循环中的白蛋白必须穿过内皮细胞才能到达肿瘤，据报道，白蛋白至少可以通过两种方式实现这一过程（图1）：受体介导的胞吞作用和增强的渗透和滞留（EPR）效应。有假设认为，纳米白蛋白紫杉醇可能利用这些机制到达肿瘤微环境[1]。 在体内，纳米白蛋白结合型紫杉醇（Nab-Paclitaxel）在多种人类癌症小鼠异种移植模型（包括乳腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC））中均展现出优于溶剂型紫杉醇（Taxol）的抗肿瘤疗效。它能实现更高的肿瘤内紫杉醇浓度，从而更有效地缩小肿瘤体积。由于不含聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL），其耐受性更佳，因此可耐受更高的剂量和更大的最大耐受剂量（MTD）。 |
| 酶活实验 |
由于纳米白蛋白-紫杉醇纳米颗粒制剂需要细胞摄取才能释放活性药物，因此标准的非细胞检测方法不适用于该制剂。然而，对于活性成分（紫杉醇），可以通过微管蛋白聚合实验来研究其作用机制。将纯化的牛脑微管蛋白与GTP和紫杉醇一起孵育。通过测量340 nm处的吸光度（OD340）的增加来评估微管蛋白聚合的速率和程度，从而直接反映药物稳定微管的能力。
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| 细胞实验 |
体外细胞实验采用标准的二维单层细胞培养或三维肿瘤球体（例如，MCF-7、MDA-MB-468）进行。将细胞接种于96孔板中，并用系列稀释的紫杉醇纳米粒处理48-72小时。使用MTT、MTS或CellTiter-Glo法测定细胞活力，以确定GI50（50%生长抑制浓度）。对于细胞周期分析，将细胞固定，用碘化丙啶染色，并通过流式细胞术分析G2/M期细胞的积累情况。
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| 动物实验 |
研究表明，注射的白蛋白偶联分子中有很大一部分会聚集在肿瘤附近。如上所述，白蛋白可能通过受体介导的转运机制或EPR效应到达肿瘤。有假设认为，癌细胞可能从肿瘤微环境中摄取白蛋白并将其代谢，从而促进肿瘤生长。Desai等人利用注射了人乳腺癌细胞的异种移植瘤小鼠进行实验，以确定制剂是否影响紫杉醇的肿瘤摄取。在这些实验中，两种制剂中的紫杉醇均被放射性标记，并定量分析了最终到达肿瘤的标记紫杉醇的量。当注射等量药物时，研究人员发现，nab-紫杉醇制剂中被肿瘤摄取的紫杉醇比sb-紫杉醇制剂多三分之一。作者认为，nab-紫杉醇比sb-紫杉醇在肿瘤中积累更多，是由于nab-紫杉醇缺乏药物螯合溶剂胶束以及白蛋白介导的胞吞作用增强所致。后续一项类似实验的研究表明，与sb-紫杉醇相比，nab-紫杉醇可能具有一定程度的肿瘤选择性，但其机制尚未明确。[1] 另一种被认为可能在nab-紫杉醇肿瘤蓄积中发挥作用的分子机制是肿瘤附近存在大量白蛋白结合蛋白，例如分泌型酸性富含半胱氨酸蛋白（SPARC）。根据这一理论，SPARC等蛋白在肿瘤间质中的含量可能高于正常水平。因此，这些蛋白能够将与白蛋白结合的紫杉醇螯合在肿瘤组织中，使其浓度高于健康组织。SPARC高表达与多种肿瘤类型的疾病进展相关；然而，一些临床数据表明，肿瘤和/或肿瘤微环境中SPARC的表达与接受nab-紫杉醇治疗的患者的良好临床预后相关。但其他研究未能证实这种相关性。因此，有必要开展进一步研究，阐明 SPARC 与 nab-紫杉醇之间的分子关系。[1]
通常在无胸腺裸鼠皮下人源异种移植瘤模型中评估纳米白蛋白紫杉醇（Nab-Paclitaxel）的体内疗效。例如，将MDA-MB-231人乳腺癌细胞注射到雌性裸鼠的侧腹部。当肿瘤体积达到约150-200 mm³时，将小鼠随机分组，并按每3天或每4天一次的给药方案，以10、20或30 mg/kg（紫杉醇当量）的剂量，通过静脉注射（例如尾静脉注射）给予纳米白蛋白紫杉醇。每2-3天用游标卡尺测量肿瘤体积（长×宽²/²），持续30天。同时监测体重，以评估耐受性。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
与溶剂型紫杉醇（泰素）相比，纳米白蛋白结合型紫杉醇（Nab-Paclitaxel）具有更优的药代动力学特性。静脉给药后，其分布半衰期更短，分布容积（Vd）更大，清除率（CL）也显著更高。更重要的是，由于增强的渗透性和滞留性（EPR）效应以及主动转运白蛋白（gp60/caveolin-1通路），该白蛋白结合型制剂在肿瘤中可达到更高的最大浓度（Cmax）和更大的药时曲线下面积（AUC）。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
纳米白蛋白紫杉醇的毒理学特性已通过临床应用得到充分证实。其剂量限制性毒性（DLT）包括中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数低）、感觉神经病变（麻木、刺痛）和疲劳。值得注意的是，由于纳米白蛋白紫杉醇避免了标准紫杉醇中使用的Cremophor EL赋形剂，因此其严重超敏反应的发生率显著降低，且通常无需预先使用抗组胺药和类固醇。
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| 参考文献 |
[1]. Yardley DA. nab-Paclitaxel mechanisms of action and delivery. J Control Release. 2013 Sep 28;170(3):365-72.
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| 其他信息 |
纳米白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）最初研发的目的是为了避免聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL，一种常见的表面活性剂，用于合成紫杉醇）带来的毒性。与合成紫杉醇和多西他赛不同，纳米白蛋白紫杉醇不使用非离子表面活性剂溶解紫杉醇（已知非离子表面活性剂会引起毒性），而是将紫杉醇包裹在溶剂型胶束中。纳米白蛋白紫杉醇制剂中含有浓度与血液中白蛋白浓度相近的人血清白蛋白。纳米白蛋白紫杉醇采用高压均质法制备，将白蛋白和紫杉醇混合形成平均直径为130 nm的颗粒。该工艺不会将白蛋白与紫杉醇共价连接。注射后，纳米白蛋白-紫杉醇颗粒溶解成可溶性白蛋白-紫杉醇复合物，其中紫杉醇可与白蛋白（注射的或内源性的）或其他生物分子结合或解离，也可以游离/未结合状态存在（参见“给药机制”部分）。由于纳米白蛋白-紫杉醇以白蛋白配制，因此可用生理盐水复溶。所以，纳米白蛋白-紫杉醇无需使用类固醇或抗组胺药来预防超敏反应。或许是因为纳米白蛋白-紫杉醇的给药过程不受溶剂的影响，因此可以比白蛋白-紫杉醇（sb-紫杉醇）给予更高的剂量。在一项关键的III期转移性乳腺癌（MBC）临床试验中，纳米白蛋白-紫杉醇和sb-紫杉醇均被用作MBC患者的一线治疗，剂量按照说明书所示。接受 nab-紫杉醇治疗的患者所接受的紫杉醇剂量比接受 sb-紫杉醇治疗的患者高 49%，这表明 nab-紫杉醇可以达到更高的剂量强度 [1]。
白蛋白结合型紫杉醇（商品名：Abraxane）是一种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的化疗药物。它获批用于治疗转移性乳腺癌、局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）以及转移性胰腺腺癌（需与吉西他滨联合使用）。白蛋白结合技术能够将更高剂量的紫杉醇输送到肿瘤部位，从而显著提高药物的耐受性和疗效。 |
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 别名 |
Nanoparticle albumin-bound Paclitaxel; Nanoparticle albumin-bound ABI-007
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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