| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Akt2 90 ± 2.8 nM (IC50) Akt3 544 ± 2.9 nM (IC50) Akt1 798 ± 190 nM (IC50)
MS15 targets AKT1, AKT2, and AKT3 via a PROTAC mechanism. It consists of an allosteric inhibitor warhead that binds to AKT and a recruiter for an E3 ubiquitin ligase, leading to ubiquitination and subsequent proteasomal degradation of AKT proteins. It is selective for AKT over other kinases. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在SW620细胞和MS21耐药的KRAS/BRAF突变细胞中，MS15（0–10 μM，24 h）可有效诱导AKT降解[1]。MS15（0–10 μM，5天）可抑制KRAS突变SW620细胞的增殖[1]。MS15（1 μM，1–24 h）可介导时间依赖性和泛素-蛋白酶体系统（UPS）依赖性的AKT降解[1]。
MS15对AKT1、AKT2和AKT3的活性抑制作用，IC50值分别为798 nM、90 nM和544 nM。它能选择性且显著地降解AKT1和AKT2，并抑制KRAS/BRAF突变癌细胞的增殖。由于AKT3在SW620细胞中的表达水平极低，因此其降解作用尚不明确。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在小鼠中，腹腔注射 MS15（75 mg/kg，IP，一次）可产生生物利用度[1]。
MS15（75 mg/kg，腹腔注射，单次）在小鼠体内具有生物利用度。该化合物可用于研究AKT降解对肿瘤生长、生存信号传导和耐药性的影响。虽然尚未提供异种移植模型中的具体体内疗效数据，但预计AKT降解能够抑制PI3K/AKT驱动的肿瘤生长。 |
| 酶活实验 |
标准的体外AKT激酶抑制实验包括将重组AKT1、AKT2或AKT3（1-10 nM）与肽底物（例如Crosstide：GRPRTSSFAEG）和ATP（10-100 uM）在激酶缓冲液（25 mM HEPES，pH 7.4，10 mM MgCl2，1 mM DTT）中孵育，并加入不同浓度的MS15（0.1-10,000 nM），于30℃孵育30-60分钟。激酶活性可通过发光ADP检测试剂盒（ADP-Glo）或33P-ATP掺入法测定。计算IC50值（AKT2为90 nM，AKT3为544 nM，AKT1为798 nM）。
|
| 细胞实验 |
Western Blot 分析[1]
细胞类型： SW620 细胞、Colo205 细胞、HT-29 细胞、SKMEL 239 细胞和 PANC-1 细胞 测试浓度： 1 nM、3 nM、10 nM、30 nM、100 nM、300 nM、1 μM、3 μM、10 μM 孵育时间： 24 小时 实验结果： 以浓度依赖的方式有效诱导 T-AKT 降解，在 SW620 细胞中 DC50 值为 23 ± 16 nM。在 SW620 细胞和 PANC-1 细胞中，100 nM 浓度下 AKT 几乎完全降解。在 BRAF 突变细胞系（例如 Colo205、HT-29 和 SKMEL 239 细胞）中，1 μM 的浓度即可诱导 AKT 降解。 细胞增殖实验[1] 细胞类型： SW620 细胞 测试浓度： 0 nM、30 nM、100 nM、1 μM、3 μM、10 μM 孵育时间： 5 天 实验结果： 显示出比 Miransertib 略好的抗增殖活性，GI50 为 3.1 ± 0.3 μM。 评估 AKT 降解的标准细胞实验方案包括：用不同浓度（0.01-10 uM）的 MS15 处理 KRAS/BRAF 突变癌细胞（例如 SW620、PANC-1、Colo205、HT-29、SKMEL-239）4-24 小时。裂解细胞后，使用抗 AKT1/2/3 抗体和抗微管蛋白（内参）抗体进行蛋白质印迹分析。在 SW620 和 PANC-1 细胞中，100 nM 的 MS15 几乎完全降解了 AKT。为了验证降解机制，将细胞与蛋白酶体抑制剂 MG-132（10 uM）共同处理。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性瑞士白化小鼠[1]
剂量：75 mg/kg 给药途径：腹腔注射，单次（药代动力学/PK分析） 实验结果：给药后0.5小时达到最大血浆浓度（Cmax = 1 μM），血浆浓度至少维持在100 nM以上12小时。可达到足够的血浆暴露量，从而有效降解AKT。 标准的体内实验方案包括腹腔注射MS15（75 mg/kg，单次）给小鼠给药。在不同时间点（给药后1-24小时）采集血液和组织样本（例如，肿瘤异种移植瘤、肝脏）。采用液相色谱-质谱联用（LC-MS）分析血浆和组织匀浆，以定量MS15浓度；并通过蛋白质印迹法检测组织中AKT蛋白水平，以评估靶标降解情况。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
MS15 的分子量由其化学结构（C66H80N11O7S 游离碱）决定。在体内研究中，通常将其配制成三氟乙酸盐以提高溶解度。游离碱形式的水溶性较差，但可溶于二甲基亚砜 (DMSO) 用于体外实验。对于体内制剂，建议使用助溶剂体系（例如，10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween-80 + 45% 生理盐水）。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
目前尚无MS15的具体毒理学数据。作为一种选择性AKT降解剂，其毒性可能与AKT通路抑制有关，进而影响细胞存活、代谢和葡萄糖稳态。潜在的靶向毒性包括高血糖、代谢紊乱和免疫抑制。然而，尚未有关于该研究化合物的全面安全性研究发表。
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
MS15 是一种研究级 PROTAC AKT 降解剂。它源自一种变构 AKT 抑制剂，代表了一种通过蛋白质降解而非激酶抑制来靶向 PI3K/AKT 通路的新方法。这种策略可能克服与 AKT 抑制剂相关的耐药机制。MS15 尚未获准用于临床，仅供癌症生物学和耐药性研究的实验室研究之用。
|
| 分子式 |
C64H79N11O5S
|
|---|---|
| 相关CAS号 |
MS15 TFA
|
| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
|---|
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
