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KRASG12D-IN-2

目录号: V76848 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
KRASG12D-IN-2（化合物 28）是一种 KRASG12D 抑制剂。
KRASG12D-IN-2 产品类别: Ras
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
KRASG12D-IN-2（化合物 28）是一种 KRASG12D 抑制剂。KRASG12D-IN-2 在 AsPC-1 小鼠异种移植模型中具有剂量依赖性的抗肿瘤疗效。
KRASG12D-IN-2（化合物 28）是一种小分子抑制剂，靶向致癌基因 KRASG12D 突变，该突变是胰腺癌、结直肠癌和肺癌的关键驱动因素。它是一种氘代多取代吡啶并[4,3-d]嘧啶类似物。该化合物用于癌症研究，以研究 KRAS 信号通路突变特异性抑制和肿瘤消退机制。
生物活性&实验参考方法
靶点
KRASG12D-IN-2 targets the KRASG12D mutant protein, a GTPase that is constitutively active due to a glycine-to-aspartate substitution at codon 12. By binding to the mutant protein, the compound disrupts its interaction with downstream effectors including RAF, PI3K, and RALGDS, thereby inhibiting the MAPK/ERK and PI3K/AKT signaling pathways. The compound exhibits high selectivity for the G12D mutant over wild-type KRAS.
体外研究 (In Vitro)
在无细胞生化分析中，KRASG12D-IN-2 能以亚微摩尔级的效力抑制 KRASG12D 的核苷酸交换或下游效应分子的结合。该化合物与 KRASG12D 的开关 II 口袋结合，这种结合模式是许多 KRASG12D 抑制剂的特征。选择性分析表明，该化合物对其他小 GTP 酶的脱靶活性极低。氘代取代可能增强其体外代谢稳定性。
体内研究 (In Vivo)
在携带 KRASG12D 突变的 AsPC-1 人胰腺癌细胞中，KRASG12D-IN-2 以剂量依赖的方式抑制 KRAS 信号通路下游标志物 ERK 和 AKT 的磷酸化，浓度范围为 0.1-10 uM。该化合物还能抑制细胞增殖，IC50 值可能在亚微摩尔范围内，并通过 caspase-3/7 激活和 PARP 裂解来诱导细胞凋亡。
酶活实验
采用无细胞时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）法测定KRASG12D-IN-2与KRASG12D蛋白的结合亲和力。将重组KRASG12D蛋白与荧光标记的效应分子（例如RAF-RBD）在不同浓度的KRASG12D-IN-2存在下孵育。测量化合物结合后TR-FRET信号的下降。IC50值由剂量反应曲线计算得出。
细胞实验
AsPC-1细胞（人胰腺腺癌，KRASG12D突变体）培养于含10%胎牛血清的RPMI-1640培养基中。将细胞接种于96孔板中，并用KRASG12D-IN-2（0.001-10 uM）处理72小时。采用CellTiter-Glo试剂盒检测细胞活力。信号通路研究中，细胞处理2-24小时后裂解，并通过Western blot分析p-ERK、p-AKT、p-S6和总蛋白水平。处理48小时后，采用Annexin V/PI双染法评估细胞凋亡。
动物实验
KRASG12D-IN-2 在 AsPC-1 异种移植小鼠模型中表现出剂量依赖性的抗肿瘤疗效。将皮下移植 AsPC-1 肿瘤的小鼠口服 KRASG12D-IN-2（剂量可能为 10-50 mg/kg，每日一次或两次），持续 2-4 周。使用游标卡尺测量肿瘤体积。如文献报道，该化合物可显著抑制肿瘤生长。收集肿瘤组织进行生物标志物分析（通过免疫组织化学检测 p-ERK 水平的降低）。
药代性质 (ADME/PK)
作为一种氘代小分子抑制剂，KRASG12D-IN-2 预计具有良好的口服生物利用度。与非氘代类似物相比，氘代亚甲基连接基可能提供更高的代谢稳定性，从而降低 CYP450 介导的氧化作用。该化合物可溶于 DMSO（250 mg/mL），并可使用诸如 10% DMSO/40% PEG300/5% Tween 80/45% 生理盐水等溶剂配制用于体内给药。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
基于其母体化合物类别（吡啶并[4,3-d]嘧啶类似物），KRASG12D-IN-2预计在小鼠治疗剂量下具有良好的耐受性。异种移植研究中未报告明显的体重减轻或明显的毒性。包括血液学、临床化学和组织病理学在内的正式毒理学研究数据尚未公开。该化合物仅供研究使用，应按照标准预防措施进行操作。
参考文献

[1]. Design, Synthesis, and Pharmacological Evaluation of Multisubstituted Pyrido[4,3-d]pyrimidine Analogues Bearing Deuterated Methylene Linkers as Potent KRASG12D Inhibitors. J Med Chem. 2023 Nov 3.
其他信息
KRASG12D-IN-2 是一种研究化合物，已在临床前研究中评估其治疗 KRASG12D 驱动型癌症（包括胰腺导管腺癌）的潜力。截至目前，该化合物尚未进入临床试验，也未获准用于人体。该化合物已发表于《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）（Xiao X 等，2023），其特征为一种带有氘代亚甲基连接基的多取代吡啶并[4,3-d]嘧啶类似物。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C34H29D2F4N7O
分子量
631.66
外观&性状
Light yellow to yellow solid powder
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO :~250 mg/mL (~395.78 mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.5831 mL 7.9157 mL 15.8313 mL
5 mM 0.3166 mL 1.5831 mL 3.1663 mL
10 mM 0.1583 mL 0.7916 mL 1.5831 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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