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KRASG12D-IN-1

目录号: V76849 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
KRASG12D-IN-1（化合物 22）是一种 KRASG12D 抑制剂。
KRASG12D-IN-1 产品类别: Ras
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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020-31522723 sales@invivochem.cn
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产品描述
KRASG12D-IN-1（化合物 22）是一种 KRASG12D 抑制剂。KRASG12D-IN-2 在 AsPC-1 小鼠异种移植模型中具有剂量依赖性的抗肿瘤疗效。
KRASG12D-IN-1（化合物 22）是一种氘代小分子抑制剂，靶向致癌的 KRASG12D 突变。它与 KRASG12D-IN-2 属于同一类多取代吡啶并[4,3-d]嘧啶类似物。该化合物用于癌症研究，以在临床前模型中研究 KRAS 信号通路突变选择性抑制和肿瘤生长抑制。
生物活性&实验参考方法
靶点
KRASG12D-IN-1 targets the KRASG12D mutant protein, a constitutively active GTPase that drives oncogenesis in pancreatic, colorectal, and non-small cell lung cancers. The compound binds to the switch II pocket of KRASG12D, disrupting its interaction with downstream effectors such as RAF, PI3K, and RALGDS, thereby inhibiting the MAPK/ERK and PI3K/AKT signaling pathways. It exhibits selectivity for the G12D mutant over wild-type KRAS.
体外研究 (In Vitro)
在无细胞生化分析中，KRASG12D-IN-1 能以亚微摩尔级的效力抑制 KRASG12D 介导的核苷酸交换或效应物结合。亚甲基连接基中的氘代（d2）可能通过减少 CYP450 介导的氧化作用来增强代谢稳定性。在脱靶分析中，与其他 KRAS 突变体和小 GTP 酶相比，该化合物对 KRASG12D 表现出良好的选择性。
体内研究 (In Vivo)
在AsPC-1人胰腺癌细胞（KRASG12D突变体）中，KRASG12D-IN-1抑制细胞增殖，其IC50值可能在亚微摩尔范围内。该化合物以剂量依赖性方式（0.1-10 uM）抑制KRAS信号通路的关键下游效应分子ERK1/2和AKT的磷酸化。此外，它还能诱导细胞凋亡，表现为caspase-3/7活性增强和Annexin V阳性表达增加，并减少软琼脂克隆形成实验中的克隆形成。
酶活实验
采用无细胞TR-FRET竞争实验评估KRAS结合亲和力。将重组GDP结合的KRASG12D蛋白与荧光标记的效应分子（例如RAF-RBD）以及不同浓度（0.01-10 uM）的KRASG12D-IN-1孵育。通过TR-FRET信号的降低来检测蛋白-蛋白相互作用的破坏。IC50值由剂量反应曲线计算得出。或者，也可以使用荧光标记的GDP/GTP类似物进行核苷酸交换实验。
细胞实验
AsPC-1细胞（KRASG12D）培养于含10%胎牛血清的RPMI-1640培养基中。将细胞接种于96孔板（5000个细胞/孔），并用KRASG12D-IN-1（0.01-10 uM）处理72小时。使用CellTiter-Glo试剂盒检测细胞活力。对于信号通路研究，细胞处理6-24小时后，用RIPA裂解缓冲液裂解，并用针对p-ERK、ERK、p-AKT、AKT和GAPDH的抗体进行Western blot分析。处理48小时后，通过流式细胞术评估细胞凋亡情况。
动物实验
KRASG12D-IN-1 在 AsPC-1 异种移植小鼠模型中表现出剂量依赖性的抗肿瘤疗效。将皮下移植 AsPC-1 肿瘤（KRASG12D）的小鼠口服 KRASG12D-IN-1（剂量范围可能为 10-50 mg/kg，每日一次），持续 2-4 周。使用游标卡尺测量肿瘤生长抑制情况。与载体对照组相比，该化合物显著降低了肿瘤体积。对切除的肿瘤进行生物标志物分析，免疫组化结果显示 p-ERK 水平降低。
药代性质 (ADME/PK)
由于其小分子特性，KRASG12D-IN-1 预计具有良好的口服生物利用度。氘代亚甲基连接基可能赋予其增强的代谢稳定性，从而延长化合物在循环中的半衰期。该化合物可溶于二甲基亚砜 (DMSO)（71.43 mg/mL），并可使用 10% DMSO、40% PEG300、5% Tween 80 和 45% 生理盐水等溶剂配制用于体内给药。在啮齿动物体内，其终末半衰期可能为 2-6 小时。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
根据其结构类别和临床前研究报告，KRASG12D-IN-1 在小鼠治疗剂量下耐受性良好，异种移植研究中未观察到明显的体重减轻或行为改变。较高剂量下可能出现胃肠道不适（轻度腹泻）。尚未有明显的肝毒性或肾毒性报告。由于该化合物仅供研究使用，因此尚无正式的 GLP 毒理学研究数据。
参考文献

[1]. Design, Synthesis, and Pharmacological Evaluation of Multisubstituted Pyrido[4,3-d]pyrimidine Analogues Bearing Deuterated Methylene Linkers as Potent KRASG12D Inhibitors. J Med Chem. 2023 Nov 3.
其他信息
KRASG12D-IN-1 是一种研究化合物，已在临床前研究中评估了其对 KRASG12D 驱动型癌症（尤其是胰腺癌）的疗效。截至目前，该化合物尚未进入临床试验，也未获准用于人体。该化合物在《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry，Xiao X 等，2023）中被描述为一种带有氘代亚甲基连接基的多取代吡啶并[4,3-d]嘧啶类似物。它可作为研究 KRAS 突变选择性抑制的工具。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C34H28D2F4N6O2
分子量
632.65
外观&性状
Off-white to light yellow solid powder
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.5807 mL 7.9033 mL 15.8065 mL
5 mM 0.3161 mL 1.5807 mL 3.1613 mL
10 mM 0.1581 mL 0.7903 mL 1.5807 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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