| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Myeloid cell leukemia 1 (MCL1)
S63845 targets Myeloid Cell Leukemia 1 (MCL1), an anti-apoptotic protein of the Bcl-2 family. MCL1 is frequently overexpressed in various cancers (including hematologic malignancies and solid tumors), promoting tumor survival and chemoresistance by sequestering pro-apoptotic effectors like BAX and BAK. The active S63845 inhibitor binds to the BH3-binding groove of MCL1, displacing these effectors and triggering apoptosis. The (S,R)-isomer is the inactive form. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
抑制细胞凋亡对于肿瘤的发生发展和持续生长至关重要。促生存蛋白髓系细胞白血病1 (MCL1) 在多种癌症中过度表达，但开发靶向该蛋白且适用于临床试验的小分子药物一直面临挑战。本文介绍了一种名为S63845的小分子，它能以高亲和力特异性结合MCL1的BH3结合槽。我们的机制研究表明，S63845通过激活Bax/BAK依赖性线粒体凋亡通路，有效杀伤包括多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤细胞在内的MCL1依赖性癌细胞。体内实验表明，S63845作为单一药物，在多种癌症中均显示出强大的抗肿瘤活性和可接受的安全性。此外，MCL1抑制剂，无论单独使用还是与其他抗癌药物联合使用，均对多种实体瘤细胞系有效。这些结果表明 MCL1 可作为治疗多种肿瘤的靶点。[1]
S63845 是一种强效的 MCL1 抑制剂，对人 MCL1 的 Kd 值为 0.19 nM。体外实验表明，S63845 可通过激活线粒体凋亡途径有效杀伤 MCL1 依赖性癌细胞。在三阴性乳腺癌 (TNBC) 和 HER2 扩增细胞系中，S63845 与多西他赛、曲妥珠单抗或拉帕替尼联用表现出协同作用。(S,R)-异构体作为无活性对照，不显示细胞毒性或靶点结合活性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，S63845 在多种癌症模型中均表现出良好的耐受性和疗效，包括血液系统恶性肿瘤和实体瘤。在临床前异种移植模型（例如多发性骨髓瘤、急性髓系白血病和乳腺癌 PDX 模型）中，活性 S63845 可诱导细胞凋亡，从而显著抑制或消退肿瘤生长。在这些实验中，使用无活性的 (S,R)-异构体作为对照，以证明其治疗作用是由 MCL1 抑制特异性介导的。
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| 酶活实验 |
通常采用非细胞生化分析方法，例如荧光偏振 (FP) 或时间分辨荧光共振能量转移 (TR-FRET)。将重组人 MCL1 蛋白与荧光标记的 BH3 肽（例如 BID 或 NOXA）以及不同浓度的待测化合物孵育。(S,R)-异构体用作对照。活性化合物 S63845 可破坏 MCL1-肽复合物，降低 FRET 信号/FP，从而计算出 Kd 值 (0.19 nM)。
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| 细胞实验 |
在MCL1依赖性癌细胞系（例如H929多发性骨髓瘤或MOLM-13 AML）中进行细胞活力检测。将细胞接种于96孔板中，并用活性S63845或非活性(S,R)-异构体的系列稀释液处理48-72小时。使用CellTiter-Glo发光检测法测定细胞活力。与溶剂对照组相比，非活性异构体不应显示细胞活力降低。
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| 动物实验 |
在异种移植研究中，将MCL1依赖性肿瘤细胞植入雌性免疫缺陷小鼠（例如SCID或NSG小鼠）体内。当肿瘤体积达到约150-200 mm³时，将小鼠随机分组（每组n=8-10只）。治疗组分别接受活性S63845（腹腔注射或静脉注射，例如25 mg/kg，每日一次或隔日一次）、作为对照的非活性(S,R)-S63845或载体。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤体积，持续4周。在实验终点，分析肿瘤中裂解型caspase-3的表达。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
作为研究对照异构体，无需提供药代动力学数据。活性成分S63845通常配制成含有高比例聚乙二醇（PEG）和二甲基亚砜（DMSO）的赋形剂（例如，5% DMSO/30% PEG300/5% Tween 80/60% 生理盐水），用于腹腔注射（IP）。该活性化合物在啮齿动物体内具有中等的末端半衰期（t1/2），支持每日一次（QD）或隔日一次（QOD）给药方案，并且能够很好地分布到肿瘤组织中。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
(S,R)-非活性异构体在对照浓度下无毒。活性化合物S63845在小鼠体内有效剂量下通常耐受性良好，未观察到明显的体重减轻或明显的毒性反应。临床上，BH3模拟物（如MCL1抑制剂）可引起血液学副作用（血小板减少症），这是靶向剂量限制性毒性。目前尚未报道该研究工具具有遗传毒性。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
S63845 是一种具有里程碑意义的研究级化学工具，用于验证 MCL1 作为抗癌靶点的有效性。其发现发表于《自然》杂志（Kotschy 等，2016），研究表明该 BH3 模拟物在多种癌症模型中具有显著的抗肿瘤活性。(S,R)-S63845 是其无活性的异构体对照。活性化合物已进一步开发为临床候选药物（例如，MIK665/S-64315）。本产品仅供研究使用。
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| 分子式 |
C39H37CLF4N6O6S
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|---|---|
| 分子量 |
829.26
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| 精确质量 |
828.212
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| 元素分析 |
C, 56.49; H, 4.50; Cl, 4.27; F, 9.16; N, 10.13; O, 11.58; S, 3.87
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| 相关CAS号 |
S63845;1799633-27-4;(R,R)-S63845
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
5.7
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| tPSA |
156
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| 别名 |
(S,R)-S-63845
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.2059 mL | 6.0295 mL | 12.0589 mL | |
| 5 mM | 0.2412 mL | 1.2059 mL | 2.4118 mL | |
| 10 mM | 0.1206 mL | 0.6029 mL | 1.2059 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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