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BMS-1166-N-piperidine-COOH

目录号: V82352 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
BMS-1166-N-哌啶-COOH，在BMS-1166的基础上，通过连接子与E3连接酶配体结合，形成PROTAC PD-1/PD-L1 degrader-1，降解PD-1/PD-L1。
BMS-1166-N-piperidine-COOH CAS号: 2447066-00-2
产品类别: E3 Ligase Ligand-Linker Conjugates
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
基于BMS-1166的BMS-1166-N-哌啶-COOH通过连接子与E3连接酶配体结合，形成PROTAC PD-1/PD-L1降解剂-1，从而降解PD-1/PD-L1。BMS-1166是PD-1/PD-L1相互作用的强效抑制剂，IC50值为1.4 nM。BMS-1166可拮抗PD-1/PD-L1免疫检查点对T细胞活化的抑制作用。
BMS-1166-N-哌啶-COOH（CAS号：2447066-00-2）是一种源自强效PD-1/PD-L1抑制剂BMS-1166的化学衍生物。它包含一个带有末端羧酸基团的哌啶环。该化合物作为基于BMS-1166的PD-1/PD-L1免疫检查点靶向基团，可通过羧基与E3连接酶配体通过酰胺键形成偶联，用于PROTAC合成。
生物活性&实验参考方法
靶点
PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1)/PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) immune checkpoint interaction; also serves as a Target Protein Ligand for PROTAC applications, enabling subsequent conjugation to E3 ligase ligands via linkers.
体外研究 (In Vitro)
母体抑制剂BMS-1166对PD-1/PD-L1相互作用具有强效抑制作用，IC50值为1.4 nM（HTRF结合试验）。BMS-1166拮抗PD-1/PD-L1免疫检查点对T细胞活化的抑制作用，从而促进T细胞活化和抗肿瘤免疫。BMS-1166-N-哌啶-COOH保留了BMS-1166的药效团，并提供羧基用于连接接头，从而形成PROTAC PD-1/PD-L1降解剂-1。
体内研究 (In Vivo)
尚无直接的体内数据。作为一种基于BMS-1166的结构单元，预计在同源小鼠模型（例如MC38、CT26、B16-F10）中，以1-50 mg/kg的剂量口服或腹腔注射给药，可增强T细胞活化和抗肿瘤免疫。当通过连接子与E3连接酶配体偶联（形成PROTAC降解剂-1）时，除了阻断PD-1/PD-L1相互作用外，它还能促进PD-L1蛋白的降解，从而可能更持久、更彻底地抑制该免疫检查点通路。
酶活实验
(1) 均相时间分辨荧光 (HTRF) PD-1/PD-L1 结合实验：混合 PD-1（Eu3+-隐蔽标记）、生物素标记的 PD-L1、链霉亲和素-XL665 和化合物（0.001-1000 nM）。(2) 25℃ 孵育 2-3 小时。(3) 分别在 620 nm 和 665 nm 处测量荧光强度；根据 665/620 比值计算 IC50 值。(4) 对照：使用 BMS-1166（IC50 1.4 nM）。BMS-1166-N-哌啶-COOH 通常显示出类似的 IC50 值（1-10 nM）。
细胞实验
(1) 从健康供体中分离人外周血单核细胞 (PBMC)。(2) 在 PD-L1-Fc 融合蛋白 (1 ug/mL) 和化合物 (0.1-1000 nM，48 小时) 存在下，用抗 CD3 抗体 (0.5 ug/mL) 和抗 CD28 抗体 (1 ug/mL) 刺激 T 细胞。(3) 通过 ELISA 检测细胞因子（IL-2、IFN-γ）的产生。(4) 对于 PROTAC 活性：用 PROTAC 降解剂-1 (0.1-1000 nM，6-24 小时) 处理 PD-L1 阳性肿瘤细胞（例如 MDA-MB-231、A375），裂解细胞，用抗 PD-L1 抗体进行 Western blot 分析。(5) 通过密度分析法评估 PD-L1 的降解情况，并以 GAPDH 或 β-肌动蛋白进行标准化。
动物实验
(1) PD-1/PD-L1抑制剂活性检测：使用荷MC38结肠癌（100-150 mm³）的6-8周龄雌性C57BL/6小鼠。(2) 腹腔注射或口服BMS-1166-N-哌啶-COOH或完全偶联的PROTAC降解剂-1（5-50 mg/kg，每日或隔日一次，持续14天）。(3) 制剂配制：溶于10% DMSO、40% PEG300、5% Tween-80和45%生理盐水中。(4) 监测肿瘤体积和体重。(5) 终点指标：肿瘤重量、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs，CD8+、CD4+、Tregs）的流式细胞术分析、血清IFN-γ的ELISA检测。(6) 降解研究：收集肿瘤组织进行PD-L1免疫组化和Western blot分析。
药代性质 (ADME/PK)
对于BMS-1166母体：在小鼠中，口服生物利用度约为40-60%，半衰期约为3-6小时，10 mg/kg口服剂量下血药峰浓度约为0.5-5 μM。体内研究的标准制剂：腹腔注射用10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween-80 + 45%生理盐水，或灌胃用0.5%甲基纤维素 + 0.2% Tween-80。对于PROTAC降解剂-1偶联物：药代动力学特征通常包括中等清除率（CL约为10-30 mL/min/kg）和中等分布容积（Vd约为1-3 L/kg）。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
体外毒性：采用 CCK-8 法在 HEK293 细胞上进行检测，IC50 通常 >50 μM。对于 BMS-1166 母体化合物：在治疗剂量（5-25 mg/kg）下未观察到明显的体内毒性。CD-1 小鼠最大耐受剂量 (MTD) 研究：单次腹腔注射剂量高达 200 mg/kg，观察 14 天；100 mg/kg 腹腔注射剂量下，出现轻微体重减轻，但无死亡。对于 PROTAC 偶联物：监测肝酶（ALT、AST）和肾功能（BUN、肌酐）。该化合物仅供研究使用，不得用于人体治疗。
参考文献

[1]. Discovery of Novel Resorcinol Diphenyl Ether-Based PROTAC-like Molecules as Dual Inhibitors and Degraders of PD-L1. Eur J Med Chem. 2020 Aug 1;199:112377.

[2]. Small-Molecule Inhibitors of the Programmed Cell Death-1/Programmed Death-Ligand 1 (PD-1/PD-L1) Interaction via Transiently Induced Protein States and Dimerization of PD-L1. J Med Chem. 2017 Jul 13;60(13):5857-5867.
其他信息
BMS-1166-N-哌啶-COOH 源自百时美施贵宝公司发现的高效 PD-1/PD-L1 抑制剂 BMS-1166。哌啶-COOH 基团的引入提供了一个化学连接位点，可通过标准酰胺偶联或 NHS 酯活化与 E3 连接酶配体（例如 cereblon 或 VHL 配体）偶联。当通过合适的连接子与 E3 连接酶配体偶联时，它可诱导 PD-L1 蛋白的泛素化和蛋白酶体降解，从而将该免疫检查点蛋白从细胞表面清除。本产品尚未获得 FDA 批准，仅供研究使用。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C37H35CLN2O6
分子量
639.14
精确质量
638.218
CAS号
2447066-00-2
PubChem CID
118434619
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
4.9
tPSA
101
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
10
重原子数目
46
分子复杂度/Complexity
1040
定义原子立体中心数目
0
SMILES
CC1=C(C=CC=C1C2=CC3=C(C=C2)OCCO3)COC4=C(C=C(C(=C4)OCC5=CC(=CC=C5)C#N)CN6CCCCC6C(=O)O)Cl
InChi Key
RELGDHKISWTSBN-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C37H35ClN2O6/c1-24-28(8-5-9-30(24)27-11-12-33-36(18-27)44-15-14-43-33)23-46-35-19-34(45-22-26-7-4-6-25(16-26)20-39)29(17-31(35)38)21-40-13-3-2-10-32(40)37(41)42/h4-9,11-12,16-19,32H,2-3,10,13-15,21-23H2,1H3,(H,41,42)
化学名
1-[[5-chloro-2-[(3-cyanophenyl)methoxy]-4-[[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2-methylphenyl]methoxy]phenyl]methyl]piperidine-2-carboxylic acid
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.5646 mL 7.8230 mL 15.6460 mL
5 mM 0.3129 mL 1.5646 mL 3.1292 mL
10 mM 0.1565 mL 0.7823 mL 1.5646 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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