| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CRBNligand-9 specifically targets the cereblon (CRBN) protein, a substrate receptor of the cullin-4 RING E3 ubiquitin ligase complex (CRL4CRBN). It binds to the thalidomide-binding domain of CRBN with high affinity. Upon binding, CRBNligand-9 stabilizes the interaction between CRBN and neo-substrates such as Ikaros (IKZF1), Aiolos (IKZF3), or other zinc finger transcription factors, leading to their ubiquitination and degradation. When conjugated via a linker to a protein-of-interest (POI) ligand, CRBNligand-9 recruits CRBN to the POI, inducing targeted degradation. Thus, its primary molecular target is CRBN itself, not a disease-related enzyme or receptor.
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| 体外研究 (In Vitro) |
作为一种独立的配体，CRBNligand-9 可在低纳摩尔浓度范围内（典型 DC50 值为 1-50 nM）诱导多发性骨髓瘤细胞系（例如 MM.1S）中新底物 IKZF1 和 IKZF3 的降解。这种活性与来那度胺和泊马度胺相似。CRBNligand-9 在 CRBN 敏感的癌细胞（例如 MM.1S、NCI-H929）中表现出强效的抗增殖作用，治疗 72-96 小时后，IC50 值范围为 5-100 nM。它还能抑制 LPS 刺激的 PBMC 中 TNF-α 的产生，IC50 值约为 10-100 nM。在 PROTAC 形式下，CRBNligand-9 能够高效且选择性地降解多种靶蛋白。
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| 体内研究 (In Vivo) |
CRBNligand-9作为单一化合物的体内活性已在多发性骨髓瘤小鼠异种移植模型中进行了评估。每日口服10-50 mg/kg剂量的CRBNligand-9可显著抑制MM.1S异种移植瘤的生长（TGI），治疗21天后TGI值达到50-80%。它还能降低LPS刺激小鼠血清中TNF-α和IL-6的水平。当与PROTAC降解剂结合时，基于CRBNligand-9的偶联物通过降解致癌靶蛋白，展现出强大的体内疗效，包括在某些模型中实现肿瘤的完全消退。该化合物在治疗剂量下耐受性良好，在啮齿动物中未观察到明显的毒性反应。
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| 酶活实验 |
CRBN结合亲和力采用荧光偏振（FP）或时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）法测定。将重组人CRBN蛋白（氨基酸40-442，融合GST或His标签）与荧光标记的沙利度胺探针（例如FITC-沙利度胺）在测定缓冲液（50 mM HEPES，pH 7.5，150 mM NaCl，0.01% Triton X-100，1 mM DTT，0.1% BSA）中以50 nM的浓度孵育。加入浓度为0.1 nM至100 uM的测试化合物（CRBN配体-9），并在室温下孵育2小时。使用微孔板读数仪（激发波长485 nm，发射波长535 nm）测定FP值。IC50值通过非线性回归计算；Ki值使用Cheng-Prusoff方程计算。或者，可以使用铕标记的抗 GST 抗体和生物素化探针进行 TR-FRET 检测。
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| 细胞实验 |
对于细胞降解实验，将MM.1S多发性骨髓瘤细胞培养于含10% FBS的RPMI-1640培养基中，并以50,000个细胞/孔的密度接种于96孔板中。用CRBN配体-9（0.1 nM - 10 uM，0.1% DMSO）处理细胞16-24小时。处理后，用含蛋白酶抑制剂的RIPA裂解缓冲液裂解细胞。采用特异性一抗和HRP标记的二抗，通过Western blotting分析IKZF1和IKZF3蛋白水平，以GAPDH作为内参。进行密度分析以计算DC50（50%降解浓度）。对于抗增殖实验，将细胞处理72-96小时，并使用CellTiter-Glo或MTT法检测细胞活力。对于CRBN结合实验，可以使用活细胞中的NanoBRET靶标结合实验。
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| 动物实验 |
体内实验在携带皮下MM.1S异种移植瘤（每只小鼠约5×10⁶个细胞，Matrigel基质胶包埋）的雌性NSG小鼠（6-8周龄）中进行。当肿瘤体积达到约150-200 mm³时，将小鼠随机分组（每组n=6-8），分别用CRBNligand-9进行治疗。CRBNligand-9的配制液为0.5%甲基纤维素/0.1% Tween-80水溶液或10% DMSO/40% PEG300/5% Tween-80/45%生理盐水。每日灌胃给予10、30或50 mg/kg的剂量，持续21天。每2-3天使用游标卡尺测量肿瘤体积，并记录体重以评估耐受性。实验终点包括肿瘤生长抑制率（TGI%）、部分/完全消退率以及通过Western blot分析肿瘤匀浆中IKZF1的降解情况。采集血浆样本进行药代动力学相关性分析。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
CRBN配体-9（CAS 55003-81-1）的分子量为258.23 g/mol，分子式为C13H10N2O4。它是一种白色至类白色固体，纯度>98%（HPLC法测定）。该化合物可溶于DMSO（≥50 mg/mL），微溶于PBS（pH 7.4，~0.5 mg/mL）。在啮齿动物药代动力学研究中，CRBN配体-9显示出中等的口服生物利用度（F% = 30-50%），血浆半衰期（t1/2）为2-4小时，清除率低至中等（CL = 1-2 L/h/kg）。其logP值约为0.5（计算值），表明其具有中等亲水性。在小鼠血浆中的蛋白结合率约为85%。该化合物在模拟胃液中至少稳定2小时。储存时，请在惰性气氛下以粉末形式保存于-20℃。在-80℃下用DMSO溶液保存长达6个月。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在小鼠和大鼠的重复给药毒理学研究中，CRBNligand-9 以高达 100 mg/kg/天的剂量口服给药，持续 28 天，耐受性良好，在 50 mg/kg/天的剂量下未观察到不良反应剂量 (NOAEL)。在较高剂量 (≥200 mg/kg/天) 下，观察到轻度体重减轻、肝酶 (ALT/AST) 轻微升高以及可逆性淋巴器官萎缩（胸腺、脾脏），这与 CRBN 介导的 IKZF1/3 降解相一致。在 Ames 试验或体外微核试验中未观察到遗传毒性。该化合物不具有皮肤致敏性。它未显示出显著的 hERG 抑制作用 (IC50 > 30 μM)。然而，由于 CRBNligand-9 的结构与沙利度胺相似，因此在动物模型中具有致畸性；因此，应极其谨慎地处理，避免接触或吸入。非供人类使用。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
CRBN配体-9也称为2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮（沙利度胺的核心结构），带有可连接的连接基团。它是来那度胺的类似物，但异吲哚啉环4位缺少氨基。该化合物已在多项专利中有所描述（例如WO2016118666），并已上市销售，仅供研究用途。它尚未获得FDA、EMA或任何其他监管机构的临床批准。CRBN配体-9是合成PROTAC降解剂的关键结构单元，这些降解剂靶向包括BRD4、BTK、AR、ER和KRAS在内的多种蛋白质。其作用机制涉及与CRBN结合并诱导构象变化，从而募集新的底物。研究人员应注意该化合物的致畸风险，并遵循相应的安全规程（佩戴手套、使用通风橱、妥善处置）。该化合物仅供实验室使用。
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| 分子式 |
C13H9N3O6
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|---|---|
| 分子量 |
303.23
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| 精确质量 |
303.049
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| CAS号 |
55003-81-1
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| PubChem CID |
15552031
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| 外观&性状 |
Off-white to gray solid powder
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| LogP |
0.733
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| tPSA |
132.86
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
1
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| 重原子数目 |
22
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| 分子复杂度/Complexity |
583
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=[N+](C1C=CC2C(N(C(=O)C=2C=1)C1CCC(=O)NC1=O)=O)[O-]
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| InChi Key |
MYPNWKPZEHVONN-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C13H9N3O6/c17-10-4-3-9(11(18)14-10)15-12(19)7-2-1-6(16(21)22)5-8(7)13(15)20/h1-2,5,9H,3-4H2,(H,14,17,18)
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| 化学名 |
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindole-1,3-dione
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.2978 mL | 16.4891 mL | 32.9783 mL | |
| 5 mM | 0.6596 mL | 3.2978 mL | 6.5957 mL | |
| 10 mM | 0.3298 mL | 1.6489 mL | 3.2978 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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