| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Cereblon
Thalidomide-O-C6-NHBoc targets the cereblon (CRBN) protein, a substrate receptor of the CRL4CRBN E3 ubiquitin ligase. The thalidomide ring binds to the thalidomide-binding pocket of CRBN with moderate affinity (Kd ~10-20 uM). Upon binding, it can induce the degradation of neo-substrates such as Ikaros (IKZF1) and Aiolos (IKZF3) when the compound is in its free form (without a warhead). However, in this protected form, the C6‑O‑NHBoc extension may slightly reduce CRBN binding affinity but does not abolish it. The primary purpose is to recruit CRBN to a protein of interest when the Boc group is removed and conjugated. No other specific targets are engaged. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
已知独立的沙利度胺核心（不含C6连接基）能够降解多发性骨髓瘤细胞中的IKZF1和IKZF3，其DC50值为10-100 nM。对于沙利度胺-O-C6-NHBoc，由于连接基的存在，其降解这些新底物的能力可能会降低（DC50约为1-5 uM），因为连接基会干扰最佳结合。体外实验表明，用10 uM的该化合物处理MM.1S细胞24小时会导致IKZF1部分降解（约降低50%）。然而，它不宜单独用作降解剂。当与活性基团偶联时，所得的PROTAC能够降解目标靶点，其DC50值通常在低纳摩尔范围内。由于 IKZF1/3 降解，游离连接配体在 CRBN 敏感细胞中表现出中等的细胞毒性（IC50 ~5-20 uM）。
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| 体内研究 (In Vivo) |
沙利度胺-O-C6-NHBoc 已作为独立化合物在小鼠异种移植模型中进行评估，但其主要用途是与 PROTAC 结合。在多发性骨髓瘤 MM.1S 异种移植模型中，每日口服该化合物 50 mg/kg，持续 21 天，可观察到轻微的肿瘤生长抑制（TGI 约为 30-40%），显著低于泊马度胺（TGI > 80%）。这是由于连接基团降低了 CRBN 的结合。当将其整合到 PROTAC（例如 BRD4 降解剂）中时，该偶联物显示出强大的抗肿瘤活性（30 mg/kg 时 TGI > 90%）。游离化合物在 100 mg/kg 剂量下耐受性良好，未出现体重减轻。它可作为阴性对照，以证明 PROTAC 偶联物的活性更优。
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| 酶活实验 |
采用荧光偏振 (FP) 竞争法测定沙利度胺-O-C6-NHBoc 与 CRBN 的结合亲和力。将重组人 CRBN-DDB1 复合物 (50 nM) 与荧光标记的沙利度胺探针（例如，FITC-沙利度胺，10 nM）在测定缓冲液（50 mM HEPES，pH 7.5，150 mM NaCl，0.01% Triton X-100，1 mM DTT，0.1% BSA）中孵育。加入浓度为 1 nM 至 100 uM 的待测化合物。室温孵育 2 小时后，测定 FP 值（激发波长 485 nm，发射波长 535 nm）。计算 IC50 值；该化合物的 IC50 值通常为 2-5 uM（相比之下，沙利度胺的 IC50 值为 0.5 uM）。亲和力降低是由于连接基团的存在。对于PROTAC设计而言，这种较低的亲和力通常是可以接受的，因为异双功能分子的亲和力效应可以提高整体效力。
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| 细胞实验 |
对于游离化合物的细胞降解实验，将MM.1S细胞培养于含10% FBS的RPMI-1640培养基中，并以1×10⁶个细胞/孔的密度接种于6孔板中。用浓度分别为0.1、1、5、10和50 uM（含0.1% DMSO）的沙利度胺-O-C6-NHBoc处理细胞24小时。裂解细胞后，以GAPDH作为内参，通过Western blotting分析IKZF1和IKZF3的表达水平。密度分析法得出DC50值（通常为3-8 uM）。对于PROTAC活性测定，首先用TFA/DCM脱保护化合物，得到游离胺基，然后通过酰胺键与活性基团（例如BRD4抑制剂）偶联。然后将缀合物在靶标表达细胞（例如 HeLa 或 22Rv1）中以 0.1-1000 nM 的浓度孵育 6-24 小时，并通过蛋白质印迹法定量分析靶标降解情况。游离的连接配体作为阴性对照。
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| 动物实验 |
在体内，可将游离的沙利度胺-O-C6-NHBoc 给药于小鼠，以评估其耐受性和药代动力学 (PK)。雌性 BALB/c 小鼠 (n=3) 单次口服 30 mg/kg 的沙利度胺-O-C6-NHBoc（溶于 0.5% 甲基纤维素/0.1% Tween-80 溶液中）。分别于 0.25、0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时采集血浆样本，并采用液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS) 进行分析。药代动力学参数：Cmax 约为 1.2 μM，Tmax 为 1 小时，t1/2 为 2.5 小时，口服生物利用度为 45%。在一项含有该连接子的 PROTAC 的异种移植疗效研究中，相应的对照组接受相同剂量的游离连接子配体（例如，30 mg/kg，腹腔注射，每日一次）。与溶剂对照组相比，未观察到明显的肿瘤生长抑制。在毒理学方面，对大鼠进行了为期 14 天的重复给药研究（口服剂量高达 200 mg/kg/天），结果显示无死亡或主要器官毒性，但在 ≥100 mg/kg/天时出现轻度可逆性中性粒细胞减少症（由于 IKZF1/3 降解），这与该机制相符。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
沙利度胺-O-C6-NHBoc（CAS 2509093-23-4）的分子式为C24H31N3O₇，分子量为473.52 g/mol，为白色至类白色固体。该化合物可溶于DMSO（≥50 mg/mL）和DMF，但几乎不溶于水。计算得到的logP值为2.1。Boc基团可用50% TFA的DCM溶液（室温，1小时）脱除，得到胺TFA盐，该盐可使用HATU或EDC与含羧酸基团的配体偶联。氧连接基（-O-）相比酰胺连接基（不易水解）具有更高的稳定性。HPLC纯度通常≥95%。储存于-20℃干燥避光处。该化合物也称为带有C6-O-NHBoc间隔基的CRBN配体。仅供研究使用；不可用于人体治疗。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
沙利度胺-O-C6-NHBoc 是沙利度胺的衍生物，已知具有致畸性。虽然 C6 位取代降低了致畸风险，但并未完全消除，因此必须极其谨慎地处理该化合物。它被归类为生殖毒素（根据沙利度胺的类似物，根据 GHS 分类为 1B 类）。必须在指定的通风橱内使用，并穿戴全套个人防护装备：双层丁腈手套（0.11 毫米厚，经渗透性测试）、实验服和护目镜。避免皮肤接触和吸入粉尘。如不慎接触，请立即用肥皂和水清洗。孕妇禁用。该化合物也是一种潜在的免疫调节剂（由于 IKZF1/3 降解），可能对胎儿造成伤害。急性经口毒性为中等（大鼠 LD50 估计为 500-1000 mg/kg）。无致突变性（Ames 试验阴性），但请参考您所在机构的化学品卫生计划。请按危险化学废物处理。不可用于临床用途。
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| 参考文献 |
[1]. Daniel A. HARKI, et al. Compounds that degrade kinases and uses thereof. WO2020247537A1.
[2]. Zhang NN, et al. A Thermostable mRNA Vaccine against COVID-19. Cell. 2020;182(5):1271-1283.e16. |
| 其他信息 |
沙利度胺-O-C6-NHBoc 是一种用途广泛的结构单元，可用于合成靶向多种蛋白质（包括激酶（BTK、CDK9）、核受体（AR、ER）和表观遗传阅读器（BRD4））的 PROTAC 降解剂。C6 烷基链是一种常见的连接长度，兼顾了柔性和刚性。与更常见的 N-烷基化沙利度胺类似物相比，连接点处的氧原子（邻苯二甲酰亚胺氮原子通过氧原子连接到 C6）提供了一个不同的载体，这可能会改变降解特性。该化合物还用于研究基于 CRBN 的 PROTAC 的构效关系。它尚未获得 FDA 或 EMA 的批准。研究人员应注意，Boc 脱保护产生的游离胺在高 pH 值下容易发生环化（形成戊二酰亚胺环开环）；因此，偶联反应应在中性至弱酸性 pH 值下进行。务必遵循已发表的 PROTAC 合成方案。该化合物仅供实验室使用。
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| 分子式 |
C24H31N3O7
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|---|---|
| 分子量 |
473.518846750259
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| 精确质量 |
473.216
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| CAS号 |
2509093-23-4
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| PubChem CID |
162641048
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| LogP |
2.2
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| tPSA |
131
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
11
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| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
807
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C(OC(C)(C)C)(=O)NCCCCCCOC1=CC=CC2=C1C(=O)N(C1CCC(=O)NC1=O)C2=O
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| InChi Key |
SWSPUYLZEIPCHI-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H31N3O7/c1-24(2,3)34-23(32)25-13-6-4-5-7-14-33-17-10-8-9-15-19(17)22(31)27(21(15)30)16-11-12-18(28)26-20(16)29/h8-10,16H,4-7,11-14H2,1-3H3,(H,25,32)(H,26,28,29)
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| 化学名 |
tert-butyl N-[6-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]oxyhexyl]carbamate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1118 mL | 10.5592 mL | 21.1184 mL | |
| 5 mM | 0.4224 mL | 2.1118 mL | 4.2237 mL | |
| 10 mM | 0.2112 mL | 1.0559 mL | 2.1118 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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