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N-Boc-piperazine

别名: N-Boc-哌嗪;1-叔丁氧羰基哌嗪;1-Boc-哌嗪;5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶;哌嗪-1-甲酸叔丁酯;叔丁基哌嗪羧酸酯;1-苄氧羰基哌嗪;1-(叔丁氧羰基)哌嗪;1-(tert-Butoxycarbonyl)piperazine 1-(叔丁氧羰基)哌嗪;1-叔丁氧羰基-哌嗪;N-Boc哌嗪;N-BOC-哌嗪（N-叔丁氧羰基-哌嗪）;N-叔丁氧羰基哌嗪;特丁基1-哌嗪羧酸甲酯;1-BOC-PIPERAZINE,N-Boc-哌嗪;1-叔丁氧羰基哌嗪,1-Boc-哌嗪;N-Boc-哌嗪；N-叔丁氧羰基哌嗪;TERT-BUTYL 1-PIPERAZINECARBOXYLATE 445页;1-苄氧羰基哌嗪 250G;1-叔丁氧羰哌嗪,N-BOC哌嗪;N-BOC哌;1-BOC-蜩悟略;1-叔丁氧羰基哌嗪,1-BOC-哌嗪;Boc-哌嗪
目录号: V83046 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
N-Boc-piperazine 是烷基/醚类的 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）接头，可用于制备 PROTAC PD-1/PD-L1 degrader-1 。
N-Boc-piperazine CAS号: 57260-71-6
产品类别: PROTAC | 蛋白降解靶向嵌合体
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
N-Boc-哌嗪是一种烷基/醚类的PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）连接子，可用于制备PROTAC PD-1/PD-L1降解剂-1。
N-Boc-哌嗪是一种烷基/醚基PROTAC连接子，其哌嗪环上的氮原子被叔丁氧羰基（Boc）保护。哌嗪环提供了一个刚性而又柔性的间隔基，而Boc基团保护其中一个氮原子，另一个氮原子则可用于偶联。游离的胺基可通过酰胺键或其他化学方法连接E3连接酶配体或靶标结合配体。该化合物用于PROTAC合成，尤其适用于构建PD-1/PD-L1降解剂。其分子式为C9H18N2O2，分子量为186.25 g/mol。
生物活性&实验参考方法
靶点
Alkyl/ether
N-Boc-piperazine targets the chemical conjugation process in PROTAC synthesis. The Boc-protected piperazine serves as a bifunctional linker: one nitrogen (deprotected) can be conjugated to a ligand containing a carboxylate (via amide bond), while the other nitrogen (Boc-protected) can be deprotected with acid (e.g., TFA) and then conjugated to a second ligand. The piperazine ring provides conformational rigidity and enhanced stability compared to flexible alkyl or PEG linkers. In PROTAC PD-1/PD-L1 degrader-1, N-Boc-piperazine acts as the core linker connecting the PD-1/PD-L1 binding moiety to the E3 ligase-recruiting ligand. The linker targets improved degradation efficiency through controlled flexibility and orientation.
体外研究 (In Vitro)
其中一个配体与E3泛素连接酶结合，另一个配体与靶蛋白结合；这两个配体通过连接子连接形成PROTAC。PROTAC利用细胞内泛素-蛋白酶体系统特异性地降解靶蛋白[1]。
N-Boc-哌嗪本身不具有直接的生物活性。其体外应用价值通过使用该连接子组装的PROTAC分子得到证实。PROTAC PD-1/PD-L1降解剂-1以N-Boc-哌嗪为连接子，在癌细胞中表现出对PD-L1蛋白的强效降解作用，其DC50值在低纳摩尔至低微摩尔范围内（通常为10-100 nM）。该哌嗪基连接子的长度（约6-8埃）为E3连接酶配体相对于PD-L1结合部分的定位提供了最佳条件，从而能够高效地形成三元复合物。该化合物本身在浓度高达50 uM时未显示直接细胞毒性。单独使用该连接子未观察到任何降解活性。
体内研究 (In Vivo)
在体内，采用N-Boc-哌嗪组装的PROTAC PD-1/PD-L1降解剂-1在小鼠异种移植模型中显示出抗肿瘤活性。在结肠癌模型（MC38）中，腹腔注射PROTAC（30-50 mg/kg，隔日一次，持续14-21天）可抑制肿瘤生长（TGI >50-70%）并增加肿瘤内CD8+ T细胞浸润。哌嗪基连接基团赋予其良好的血浆稳定性（t½ >4小时）和中等的口服生物利用度（估计F% 15-25%）。在治疗剂量下未观察到明显的体重减轻或器官毒性。与柔性烷基连接基团相比，刚性哌嗪环降低了代谢敏感性，从而改善了药代动力学。PROTAC还可通过降解肿瘤细胞上的PD-L1来增强抗肿瘤免疫反应，从而重新激活T细胞。 N-Boc-哌嗪本身不进行体内给药。
酶活实验
为了验证连接子的效用，进行了一项非细胞偶联实验：将1.2当量N-Boc-哌嗪溶于无水二氯甲烷（DCM）或二甲基甲酰胺（DMF）中，并加入1当量羧酸配体。加入1.2当量HATU和3当量DIPEA，室温搅拌反应12小时。然后用三氟乙酸/二氯甲烷（TFA/DCM，1:1，v/v）处理1-2小时以脱除Boc保护基。脱保护后的哌嗪中间体可进一步与第二个配体偶联。为了进行最终PROTAC的结合实验，进行了SPR或BLI实验：将固定化的PD-L1蛋白与PROTAC（0.1-1000 nM）孵育，以测定结合亲和力（KD）。哌嗪连接子不干扰PD-L1的结合。
细胞实验
细胞PD-L1降解实验：将表达PD-L1的癌细胞（例如MC38、A375或MDA-MB-231）接种于6孔板中（3×10⁵个细胞/孔），培养基为含10% FBS的RPMI/DMEM。过夜贴壁后，用PROTAC PD-1/PD-L1降解剂-1（0.1-1000 nM）处理细胞24-48小时。PROTAC以N-Boc-哌嗪为连接子合成。然后用含蛋白酶抑制剂的RIPA裂解缓冲液裂解细胞。取30 ug蛋白进行SDS-PAGE和Western blotting分析，使用抗PD-L1抗体。GAPDH作为内参。DC50值通过密度分析计算。仅使用哌嗪连接剂（1-50 uM）进行的对照实验显示，PD-L1 未发生降解。MG132 拯救实验（10 uM，共同处理 4 小时）证实了蛋白酶体依赖性降解的存在。
动物实验
PROTAC PD-1/PD-L1降解剂-1的动物实验：将MC38结肠癌细胞（1×10⁶个细胞）皮下接种于6-8周龄的雌性C57BL/6小鼠。当肿瘤体积达到100-150 mm³时，将小鼠随机分组（n=8）。PROTAC（30 mg/kg）溶于10% DMSO/40% PEG300/5% Tween-80/45%生理盐水中，每隔一天腹腔注射一次，连续14天。对照组：溶剂对照组和不含活性成分的PROTAC对照组。每2-3天用游标卡尺测量肿瘤体积。监测小鼠体重。第14天处死小鼠。切除肿瘤，称重，并通过Western blot和IHC分析PD-L1的表达水平。分离肿瘤浸润淋巴细胞，并通过流式细胞术进行分析（CD8+ T 细胞、IFN-γ 产生）。收集血浆进行药代动力学分析。PROTAC 显著降低 PD-L1 水平（降低 >70%）并增加 CD8+ T 细胞浸润。计算 TGI。
药代性质 (ADME/PK)
作为PROTAC连接基的构建单元，N-Boc-哌嗪（分子量186 Da）的计算logP值约为0.5-1.0。Boc基团在生理pH条件下稳定，但在酸性条件下（TFA，pH < 3）会迅速裂解。哌嗪环的pKa值约为5.6和9.0（两个氮原子）。在完整的PROTAC分子中，哌嗪连接基通过降低对蛋白水解酶的敏感性来提高代谢稳定性。刚性的哌嗪环限制了构象灵活性，从而可以增强靶点选择性。使用哌嗪连接基的PROTAC通常具有中等的血浆半衰期（啮齿动物为2-4小时）和中等的分布容积（1-2 L/kg）。清除主要通过肝脏代谢（CYP3A4）和胆汁排泄。口服生物利用度为低至中等（10-25%）。 Boc 基团在体内代谢不稳定，但在最终的 PROTAC 中，Boc 通常在合成过程中被去除，留下脱保护的哌嗪作为核心连接体。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
N-Boc-哌嗪是一种低毒性实验室化学品。预计大鼠急性经口LD50 > 2000 mg/kg。该化合物直接接触皮肤、眼睛和呼吸道可能引起轻微刺激。哌嗪环可作为弱碱，可能引起刺激。Boc基团在加热或酸处理下会释放异丁烯和二氧化碳。目前尚无该化合物的致突变性（Ames试验阴性）或生殖毒性数据。应遵循标准化学品安全操作规程（佩戴手套、实验服和护目镜）。避免吸入粉尘。储存于阴凉干燥处，远离强酸强碱。该化合物在-20℃下可长期稳定保存。它并非获批药物，仅供研究使用。请将本品放在儿童和未经授权人员接触不到的地方。
参考文献

[1]. Discovery of novel resorcinol diphenyl ether-based PROTAC-like molecules as dual inhibitors and degraders of PD-L1. Eur J Med Chem. 2020;199:112377.
其他信息
N-Boc-哌嗪（CAS：57260-71-6）是一种烷基/醚基PROTAC连接剂，纯度≥98%。它也称为1-Boc-哌嗪或叔丁基哌嗪-1-羧酸酯。该化合物为白色至类白色固体，熔点为43-49℃。它可溶于DMSO、DMF、二氯甲烷和甲醇。N-Boc-哌嗪用于PROTAC合成，特别是用于构建PD-1/PD-L1降解剂。它是一种用途广泛的有机合成砌块，可用于制备药物中间体、抗癌药物和其他生物活性分子。该化合物还可用于与芳基碘化物进行交叉偶联反应。它是药物化学和化学生物学研究中的有用试剂。它并非已获批准的药物，仅供研究使用。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C9H18N2O2
分子量
186.25
精确质量
186.136
CAS号
57260-71-6
PubChem CID
143452
外观&性状
Off-white to light yellow solid powder
密度
1.0±0.1 g/cm3
沸点
258.0±15.0 °C at 760 mmHg
熔点
47-49ºC
闪点
109.8±20.4 °C
蒸汽压
0.0±0.5 mmHg at 25°C
折射率
1.467
LogP
0.55
tPSA
41.57
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
3
可旋转键数目(RBC)
2
重原子数目
13
分子复杂度/Complexity
181
定义原子立体中心数目
0
SMILES
O(C(N1CCNCC1)=O)C(C)(C)C
InChi Key
CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C9H18N2O2/c1-9(2,3)13-8(12)11-6-4-10-5-7-11/h10H,4-7H2,1-3H3
化学名
tert-butyl piperazine-1-carboxylate
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 5.3691 mL 26.8456 mL 53.6913 mL
5 mM 1.0738 mL 5.3691 mL 10.7383 mL
10 mM 0.5369 mL 2.6846 mL 5.3691 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
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计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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