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Tinlarebant

别名: Tinlarebant; ACTRN12621000549820; Tinlarebant [USAN]; BPN14967; LBS-008; 63WI9S8P1M; UNII-63WI9S8P1M; TINLAREBANT [INN]; ...; 1821327-95-0; BPN-14967; ACTRN-12621000549820
目录号: V83218
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Tinlarebant 是一种具有口服生物活性、有效且特异性的 RPB4 非视黄醇拮抗剂。它的开发是为了确定减少循环 RPB4-视黄醇是否是 STGD1 的安全有效的治疗方法。
Tinlarebant CAS号: 1821327-95-0
产品类别: Others
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
Tinlarebant 是一种具有口服生物活性、有效且特异性的 RPB4 非视黄醇拮抗剂。它的开发是为了确定减少循环 RPB4-视黄醇是否是 黄斑变性疾病(Stargardt disease)/STGD1 的安全有效的治疗方法。2025年5月21日，美国食品和药物管理局（FDA）基于先前报道的正在进行的DRAGON iii期试验的中期数据，授予Tinlarebant治疗Stargardt病（STGD1）的突破性疗法认定。目前还没有批准的STGD1治疗方法。STGD1是一种进行性疾病，通常始于青春期，不可避免地导致法定失明。STGD1患者的生活质量严重下降，尽管他们通常还有几十年的生命。突破性疗法称号强调了努力为目前选择有限的人开发潜在疗法的重要性。
生物活性&实验参考方法
靶点
Retinol-binding protein 4 (RBP4)
体内研究 (In Vivo)
视黄醇结合蛋白4（RBP4）是一种运输维生素a的血清蛋白。RBP4与许多疾病和代谢综合征有关，包括2型糖尿病、心血管疾病、肥胖和黄斑变性中的胰岛素抵抗。最近，正在开发RBP4拮抗剂和蛋白质合成抑制剂来调节RBP4的作用。几种RBP4拮抗剂，特别是BPN-14136，在动物研究中显示出有前景的安全性和潜在的治疗益处。两种RBP4拮抗剂，特别是tinlarebant 和STG-001，目前正在进行临床试验。据报道，一些抗糖尿病药物和营养品可以降低RBP4的表达，但需要更多的临床数据来评估它们的治疗效果。由于调节RBP4水平或其活性将使广泛的患者受益，强烈建议进一步研究以开发临床有用的RBP4拮抗剂或蛋白质合成抑制剂[1]。
动物实验
Tinlarebant is an orally administered retinal binding protein-4 (RBP4) antagonist. RBP4 is responsible for delivery of retinol from liver to extrahepatic tissues including the eye. The rationale behind using tinlarebant is to reduce the serum RBP-4, which would lead to a subsequent reduction in levels of retinol in the retina, thereby checking the levels of bisretinoids. Tinlarebant has received a fast-track designation from the FDA in May 2022 and received the Sakigake designation, which expedites the approval for innovative treatments targeting serious ailments, in Japan in June 2024. This designation offers prioritized consultation, pre-application support, expedited review, dedicated review partners, and extended re-examination periods for expediting the approval process. The 2-year phase 2 trial for tinlarebant showed that patients receiving the drug showed sustained lower lesion growth as compared to patients enrolled in ProgStar trial having similar baseline characteristics (p = 0.001). The pivotal global phase 3 DRAGON trial has showed that tinlarebant is well-tolerated and has a consistent safety profile with stabilization of visual acuity in the 1-year interim analysis [2].
参考文献

[1]. Retinol binding protein 4 antagonists and protein synthesis inhibitors: Potential for therapeutic development. Eur J Med Chem. 2021 Dec 15:226:113856.

[2]. Stargardt's Disease: Molecular Pathogenesis and Current Therapeutic Landscape. Int J Mol Sci. 2025 Jul 21;26(14):7006.

其他信息
TINLAREBANT 是一种小分子药物，目前已完成最多 III 期临床试验（涵盖所有适应症），并有 3 个在研适应症。
考虑到其潜在的治疗益处和安全性良好的毒性特征，非维甲酸类 RBP4 拮抗剂可能代表一类有前景的潜在治疗药物。目前，有两种非维甲酸类 RBP4 拮抗剂正在进行临床试验：tinlarebant（BPN-14967，ACTRN12621000549820）和用于治疗 STGD 的 STG-001（NCT04489511）。[1]
RBP4 的功能及其与人类疾病的关联已被广泛研究。据报道，多种重要生理功能依赖于 RBP4 提供的视黄醇，或受血清 RBP4 水平的影响。近期，一些研究致力于开发 RBP4 拮抗剂或合成抑制剂，以降低 RBP4 在某些疾病状态下的作用。拮抗 RBP4 的方法在多种疾病的治疗中具有巨大潜力，例如 2 型糖尿病 (T2DM)、年龄相关性黄斑变性 (AMD) 或 STGD。[1]
视黄醇结合蛋白 4 (RBP4) 是一种血清蛋白，负责运输维生素 A。RBP4 与多种疾病和代谢综合征相关，包括 2 型糖尿病中的胰岛素抵抗、心血管疾病、肥胖和黄斑变性。近年来，RBP4 拮抗剂和蛋白质合成抑制剂正被开发用于调节 RBP4 的作用。一些 RBP4 拮抗剂，特别是 BPN-14136，在动物研究中展现出良好的安全性和潜在的治疗益处。目前，两种 RBP4 拮抗剂，即 tinlarebant（Belite Bio）和 STG-001（Stargazer），正在进行临床试验。一些抗糖尿病药物和营养保健品已被报道可以降低 RBP4 的表达，但仍需要更多临床数据来评估其治疗益处。由于调节 RBP4 水平或其活性将使众多患者受益，因此强烈建议开展进一步研究，以开发具有临床应用价值的 RBP4 拮抗剂或蛋白质合成抑制剂。[1] Stargardt 病 (STGD1) 是一种常染色体隐性遗传的青少年黄斑变性，由 ABCA4 基因突变引起，导致视网膜色素上皮 (RPE) 中毒性类视黄醇副产物的清除受损。这会导致脂褐素积聚、氧化应激、感光细胞变性和中心视力丧失。超过 1200 种致病性/可能致病性 ABCA4 变异凸显了 STGD1 的遗传异质性，其表现为进行性中心视力丧失，表型受深内含子变异、修饰基因和光照等环境因素的影响。ABCA4 变异还表现出不同的外显率和地域分布。由于目前尚无获批的治疗方法，研究性疗法正针对疾病病理的不同方面进行治疗。小分子疗法靶向维生素A二聚化（例如ALK-001）、抑制脂褐素积累（例如索拉拉赞）或调节视觉循环（例如盐酸依米司他）。基因治疗试验探索ABCA4补充疗法，包括RNA外显子编辑（ACDN-01）和生物工程改造的环境光激活视蛋白等策略。RORA基因疗法（II/III期）旨在解决氧化应激、炎症、脂质代谢和补体系统失调等问题。DRAGON（III期，tinlarebant）和STARLIGHT（II期，生物工程改造的视蛋白）等试验显示出前景，但优化疗效仍然面临挑战。由于建立基因型-表型相关性仍是关键问题，STGD1疗法的未来可能取决于靶向氧化应激、脂质代谢、炎症、补体调节和基因修复的方法。[2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C21H21F5N4O2
分子量
456.409062147141
精确质量
456.158
CAS号
1821327-95-0
PubChem CID
92044505
外观&性状
Typically exists as solid at room temperature
密度
1.4±0.1 g/cm3
沸点
651.1±55.0 °C at 760 mmHg
闪点
347.6±31.5 °C
蒸汽压
0.0±1.9 mmHg at 25°C
折射率
1.555
LogP
0.73
tPSA
69.3
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
2
重原子数目
32
分子复杂度/Complexity
715
定义原子立体中心数目
0
SMILES
FC1=C(C=CC(=C1C(F)(F)F)C1CCN(C(C2C3=C(CN(C(C)=O)CC3)NN=2)=O)CC1)F
InChi Key
HAGSLCBZFRRBLS-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C21H21F5N4O2/c1-11(31)30-9-6-14-16(10-30)27-28-19(14)20(32)29-7-4-12(5-8-29)13-2-3-15(22)18(23)17(13)21(24,25)26/h2-3,12H,4-10H2,1H3,(H,27,28)
化学名
1-[3-[4-[3,4-difluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-1-carbonyl]-1,4,5,7-tetrahydropyrazolo[3,4-c]pyridin-6-yl]ethanone
别名
Tinlarebant; ACTRN12621000549820; Tinlarebant [USAN]; BPN14967; LBS-008; 63WI9S8P1M; UNII-63WI9S8P1M; TINLAREBANT [INN]; ...; 1821327-95-0; BPN-14967; ACTRN-12621000549820
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.1910 mL 10.9551 mL 21.9101 mL
5 mM 0.4382 mL 2.1910 mL 4.3820 mL
10 mM 0.2191 mL 1.0955 mL 2.1910 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
Phase 3, Randomized, Placebo-Controlled Study of Tinlarebant to Explore Safety and Efficacy in Geographic Atrophy
CTID: NCT05949593
Phase: Phase 3
Status: Recruiting
Date: 2025-02-14
A Phase 2/3 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Tinlarebant in Subjects with Stargardt Disease
CTID: NCT06388083
Phase: Phase 2/Phase 3
Status: Recruiting
Date: 2025-02-14
Phase 3, Randomized, Placebo-Controlled Study of Tinlarebant to Explore Safety and Efficacy in Adolescent Stargardt Disease
CTID: NCT05244304
Phase: Phase 3
Status: Active, not recruiting
Date: 2024-06-07
This is a Dose-finding Study Followed by 2-year Extension Study to Evaluate Safety and Tolerability of Tinlarebant in Adolescent Subjects With Stargardt Disease
CTID: NCT05266014
Phase: Phase 1/Phase 2
Status: Completed
Date: 2024-04-12
Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Study of LBS-008 in Healthy Volunteers Aged 50-85
CTID: NCT05667688
Phase: Phase 1
Status: Completed
Date: 2023-02-23
Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Masked, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Tinlarebant in the Treatment of Stargardt Disease in Adolescent Subjects
EudraCT: 2021-003253-36
Phase: Phase 3
Status: Trial now transitioned
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