| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Protein arginine methyltransferases; PRMT1/6/8
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| 体外研究 (In Vitro) |
在这项研究中,研究人员发现PRMT1在肿瘤组织中的表达显著上调,并与ccRCC患者的不良病理特征和预后有关。此外,新型强效抑制剂DCPT1061对PRMT1的基因敲除和药理学抑制显著诱导了G1细胞周期阻滞并抑制了ccRCC细胞生长。从机制上讲,RNA测序和进一步验证表明,脂质运载蛋白2(LCN2)是一种与肿瘤发生有关的分泌糖蛋白,是ccRCC生长的关键调节因子和PRMT1的功能下游效应器。PRMT1缺乏导致LCN2自分泌的表观遗传沉默降低了下游p-AKT,导致p-RB减少,并通过中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白受体(NGALR)导致细胞生长停滞。[2]
在这项研究中,研究人员发现,蛋白质精氨酸甲基转移酶1(PRMT1)的表达与黑色素瘤样本中CD8+T细胞的数量和活性呈负相关[1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
PRMT1缺乏或DCPT1061抑制显著抑制了体内难治性黑色素瘤的生长,并增加了瘤内CD8+T细胞。此外,黑色素瘤细胞中PRMT1的缺失促进了内源性逆转录病毒元件(ERV)衍生的双链RNA的形成,并刺激了细胞内干扰素反应。从机制上讲,PRMT1缺乏通过减弱DNMT1增强子区域H4R3me2a和H3K27ac的修饰来抑制DNA甲基转移酶1(DNMT1)的表达,DNMT1的下调因此激活了ERV转录和干扰素信号传导。重要的是,DCPT1061对PRMT1的抑制与PD-1阻断协同作用,在体内抑制肿瘤进展,增加CD8+T细胞和IFNγ+CD8+T细胞的比例。[1]
此外,DCPT1061对PRMT1的抑制不仅抑制了肿瘤生长,而且通过减弱舒尼替尼诱导的LCN2-AKT-RB信号上调,使ccRCC在体内对舒尼替尼治疗敏感。结论:综上所述,我们的研究揭示了PRMT1依赖的表观遗传机制在控制ccRCC肿瘤生长和耐药性方面的作用,表明PRMT1可能成为ccRCC患者治疗干预的有前景的靶点[2]。 |
| 动物实验 |
小鼠肿瘤模型[1]
本研究使用6-8周龄的雌性BALB/c裸鼠和6-8周龄的雌性C57BL/6J野生型(WT)小鼠。基因干预方面,将2.5×10⁵个B16-F10细胞(PRMT1 sg1和CTRL)皮下注射到WT小鼠或裸鼠体内。在第0、4、8和12天,向携带CTRL或PRMT1 sg1肿瘤的小鼠腹腔注射抗CD8α抗体(200 μg)。每3天测量一次肿瘤大小和小鼠体重。当肿瘤体积达到1000-1500 mm³时,处死小鼠。药物干预方面,将2.5×10⁵个B16-F10细胞皮下注射到WT小鼠或裸鼠体内。当肿瘤体积达到 50 至 100 mm³ 时,将小鼠随机分组,并每日一次腹腔注射载体(PBS)或 30 mg/kg DCPT1061。在第 8 天和第 12 天,单独或与 DCPT1061 联合腹腔注射抗 PD-1 抗体(150 μg)。每 3 天测量一次肿瘤大小和小鼠体重。当肿瘤体积达到 1,000 至 1,500 mm³ 时,处死小鼠。生存分析中,当肿瘤体积达到 2,000 mm³ 时,判定小鼠死亡。肿瘤体积的计算公式为:1/2 × 长 × 宽²。 异种移植模型和治疗[2] 将约 5 × 10⁶ 个 ccRCC 细胞皮下注射到 6 周龄雌性裸鼠(BALB/c-nu/nu)的侧腹部。使用PDX#1002523691组织,在6周龄雌性SCID小鼠中建立PDX模型。用游标卡尺测量肿瘤体积,肿瘤体积估计值=长×宽²/2。当肿瘤体积达到约50 mm³时,将小鼠随机分为四组(n=6)。小鼠治疗方案如下:载体对照组、DCPT1061组(30 mg/kg/天)、舒尼替尼组(25 mg/kg/天)以及DCPT1061(30 mg/kg/天)联合舒尼替尼(25 mg/kg/天)组。每隔一天测量小鼠体重和肿瘤体积。治疗结束后,处死小鼠,取出肿瘤,称重,并用4%甲醛固定。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
尽管免疫检查点阻断(ICB)在癌症治疗中取得了巨大成功,但包括黑色素瘤在内的许多肿瘤仍表现出先天性或适应性耐药。肿瘤固有的T细胞缺陷和T细胞功能障碍已被认为是ICB耐药出现的关键因素。本研究发现,蛋白精氨酸甲基转移酶1(PRMT1)的表达与黑色素瘤标本中CD8+ T细胞的数量和活性呈负相关。PRMT1的缺失或使用DCPT1061的抑制显著抑制了难治性黑色素瘤的生长,并增加了体内肿瘤内CD8+ T细胞的数量。此外,黑色素瘤细胞中PRMT1的缺失促进了内源性逆转录病毒元件(ERV)衍生的双链RNA的形成,并刺激了细胞内干扰素反应。从机制上讲,PRMT1缺陷通过减弱DNMT1增强子区域的H4R3me2a和H3K27ac修饰来抑制DNA甲基转移酶1 (DNMT1)的表达,而DNMT1的下调随后激活了内源性逆转录病毒(ERV)的转录和干扰素信号通路。重要的是,使用DCPT1061抑制PRMT1与PD-1阻断剂协同作用,可抑制肿瘤进展并增加体内CD8+ T细胞和IFNγ+CD8+ T细胞的比例。总之,这些结果揭示了PRMT1在调节抗肿瘤T细胞免疫中一个未被认识的作用和机制,提示PRMT1抑制可能是提高免疫检查点阻断(ICB)疗效的有效策略。[1]
表观遗传改变是透明细胞肾细胞癌(ccRCC)中常见的事件,而蛋白精氨酸甲基转移酶1 (PRMT1)是癌症中重要的表观遗传调控因子。然而,PRMT1在透明细胞肾细胞癌(ccRCC)中的作用尚不明确。方法:我们基于ccRCC组织芯片(TMA)研究了CCRCC患者中PRMT1的表达水平及其与临床病理因素和预后的相关性。我们采用基因敲低和新型PRMT1抑制剂DCPT1061进行药理学抑制,以研究PRMT1在ccRCC增殖中的功能作用。此外,我们还在ccRCC细胞来源的肿瘤异种移植(CDX)模型和患者来源的肿瘤异种移植(PDX)模型中验证了PRMT1抑制剂DCPT1061的抗肿瘤作用。结果:我们发现PRMT1在肿瘤组织中显著上调,且与ccRCC患者的不良病理特征和预后相关。此外,新型强效抑制剂DCPT1061的基因敲低和药理学抑制显著诱导了G1期细胞周期阻滞并抑制了ccRCC细胞的生长。从机制上讲,RNA测序和进一步验证发现,脂质运载蛋白2 (LCN2) 是一种与肿瘤发生相关的分泌型糖蛋白,是透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 生长的关键调控因子,也是PRMT1的功能性下游效应分子。PRMT1缺陷导致LCN2自分泌的表观遗传沉默,进而降低下游磷酸化AKT (p-AKT) 水平,最终通过中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白受体 (NGALR) 降低磷酸化RB (p-RB) 水平并导致细胞生长停滞。此外,DCPT1061对PRMT1的抑制不仅抑制了肿瘤生长,而且通过减弱舒尼替尼诱导的LCN2-AKT-RB信号通路上调,增强了ccRCC对舒尼替尼治疗的敏感性。结论:综上所述,我们的研究揭示了PRMT1依赖的表观遗传机制在ccRCC肿瘤生长和耐药性调控中的作用,表明PRMT1可能成为ccRCC患者治疗干预的一个有前景的靶点。[2] |
| 分子式 |
C17H21CL3N2O
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|---|---|
| 分子量 |
375.72
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| 精确质量 |
375.72
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
4.1
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| tPSA |
24.5Ų
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| 化学名 |
N'-[[2-(2,3-dichlorophenoxy)phenyl]methyl]-N,N'-dimethylethane-1,2-diamine hydrochloride
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| 别名 |
DCPT1061 HCl; DCPT-1061 hydrochloride
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意: 请将本产品存放在密封且受保护的环境中,避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO :~50 mg/mL (~133.08 mM; with sonication (<60°C))
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 :Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案: 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6616 mL | 13.3078 mL | 26.6156 mL | |
| 5 mM | 0.5323 mL | 2.6616 mL | 5.3231 mL | |
| 10 mM | 0.2662 mL | 1.3308 mL | 2.6616 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。