MRI Contrast agent

钆特酸葡甲胺是一种钆螯合物顺磁性造影剂。 当置于磁场中时，钆特酸葡甲胺会产生较大的磁矩，从而形成强大的局部磁场，这能加速邻近质子的弛豫过程；因此，在磁共振成像（MRI）中观察到的组织图像信号强度得以增强。由于该造影剂可被正常功能的肝细胞优先摄取，正常肝组织在MRI中会呈现强化表现，而肿瘤组织则无强化。此外，由于钆贝葡胺经胆汁排泄，它可用于在MRI下使胆道系统显影。

对于肾功能不全患者，不建议调整DOTAREM的剂量。钆特酸葡甲胺可通过血液透析从体内清除。
在DOTAREM的临床研究中，有900名患者年龄在65岁及以上，312名患者年龄在75岁及以上。在这些受试者与年轻受试者之间，未观察到安全性或有效性的总体差异。一般而言，老年患者使用DOTAREM应谨慎，因为该人群肾功能不全以及伴随疾病或其他药物治疗的发生率更高。无需根据年龄调整剂量。
DOTAREM单次剂量0.1 mmol/kg在2至17岁儿科患者中的安全性和有效性已确立。该人群无需根据年龄调整剂量。DOTAREM在2岁以下儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。肾小球滤过率（GFR）通常在1岁时才达到成人水平。
DOTAREM是一种钆基造影剂，适用于成人和儿科患者（2岁及以上）脑部（颅内）、脊柱及相关组织的磁共振成像（MRI），静脉注射给药，用于检测和显像血脑屏障（BBB）破坏和/或血管异常的区域。

吸收、分布和排泄：给予0.1 mmol/kg剂量的DOTAREM后，总钆主要经尿液排泄，女性和男性受试者分别在48小时内排出72.9 ± 17.0%和85.4 ± 9.7%（平均值±标准差）。累积剂量为0.3 mmol/kg（0.1 + 0.2 mmol/kg，20分钟后）后，也达到类似值，女性和男性受试者分别在48小时内从尿液中回收85.5 ± 13.2%和92.0 ± 12.0%的钆。在健康受试者中，总钆的肾清除率和总清除率相当（女性分别为 1.27 ± 0.32 和 1.74 ± 0.12 mL/min/kg；男性分别为 1.40 ± 0.31 和 1.64 ± 0.35 mL/min/kg），表明该药物主要通过肾脏清除。在研究的剂量范围（0.1 至 0.3 mmol/kg）内，总钆的动力学呈线性。
正常受试者体内总钆的稳态分布容积在女性中为 179 ± 26 mL/kg，在男性中为 211 ± 35 mL/kg，与细胞外液的分布容积大致相当。
钆特酸钙无法穿过完整的血脑屏障，因此不会增强正常脑组织或具有正常血脑屏障的病变（例如囊肿、成熟的术后瘢痕）的显影。然而，血脑屏障的破坏或血管异常可使钆特酸钙分布于肿瘤、脓肿和梗死等病变中。
目前尚不清楚DOTAREM是否会分泌到人乳中。关于哺乳期妇女使用钆基造影剂的病例报告有限，表明母体钆剂量的0.01%至0.04%会分泌到人乳中。由于许多药物会分泌到人乳中，因此在给哺乳期妇女使用DOTAREM时应谨慎。非临床数据显示，钆特酸葡甲胺分泌到乳汁中的量极少（<静脉注射剂量的0.1%），且经胃肠道吸收不良。
代谢/代谢物
目前尚不清楚钆特酸是否被代谢。
生物半衰期
在正常受试者中，静脉注射 0.1 mmol/kg 剂量的 DOTAREM 后，总钆的药代动力学符合单室开放模型，女性和男性受试者的平均消除半衰期（以平均值±标准差表示）分别约为 1.4±0.2 小时和 2.0±0.7 小时。

毒性概述
产品介绍：钆特酸葡甲胺是一种用于磁共振成像的顺磁性大环离子型造影剂。人体暴露和毒性：最常见的不良反应是头痛（1.5%）。接受钆特酸葡甲胺注射的患者中发生率低于0.2%的不良反应包括：畏寒、皮疹、嗜睡、疲乏、头晕、呕吐、瘙痒、感觉异常、味觉障碍、四肢疼痛、焦虑、高血压、心悸、口咽不适、血清肌酐升高以及注射部位反应，包括注射部位炎症、外渗、瘙痒和发热。钆基造影剂（GBCAs）会增加药物清除受损患者发生肾源性系统性纤维化（NSF）的风险。除非诊断信息至关重要且无法通过非增强磁共振成像或其他检查方式获得，否则应避免在这些患者中使用钆基造影剂 (GBCA)。肾源性系统性纤维化 (NSF) 可能导致致命或致残性纤维化，累及皮肤、肌肉和内脏器官。NSF 的风险在以下患者中最高：慢性严重肾脏疾病（肾小球滤过率 (GFR) < 30 mL/min/1.73 m2）或急性肾损伤。应筛查患者是否存在急性肾损伤和其他可能降低肾功能的疾病。对于存在慢性肾功能降低风险的患者（例如年龄 > 60 岁、高血压、糖尿病），应通过实验室检查估算肾小球滤过率 (GFR)。对于 NSF 风险最高的患者，请勿超过推荐的 DOTAREM 剂量，并在再次给药前留出足够的时间让药物从体内清除。动物研究：已在大鼠和兔中进行了钆特酸葡甲胺的生殖和发育毒性研究。在交配前14天，雌性大鼠在整个交配期直至妊娠第17天（GD17），分别以0、2、4和10 mmol/kg/天的剂量（或按体表面积计算，相当于推荐人剂量的3.2倍、6.5倍和16.2倍）静脉注射钆特酸葡甲胺。妊娠兔在妊娠第6天（GD6）至第19天（GD19）期间，分别以0、1、3和7 mmol/kg/天的剂量（或按体表面积计算，相当于人剂量的3.3倍、10倍和23倍）静脉注射钆特酸葡甲胺。在大鼠中剂量高达10 mmol/kg/天，在兔中剂量高达3 mmol/kg/天时，均未观察到对胚胎发育的影响。在大鼠中，以 10 mmol/kg/天的剂量（相当于按体表面积计算的人类剂量的 16 倍）观察到母体毒性；在兔子中，以 7 mmol/kg/天的剂量（相当于按体表面积计算的人类剂量的 23 倍）观察到母体毒性。
相互作用
钆特酸是一种顺磁性分子，置于磁场中会产生磁矩。该磁矩会增强其附近水质子的弛豫速率，从而导致组织信号强度（亮度）增加。
解毒剂和紧急处理
/SRP:/ 立即采取急救措施：确保已进行充分的去污处理。如果患者停止呼吸，应立即开始人工呼吸，最好使用按需呼吸机、球囊面罩或简易呼吸面罩，并按照培训内容进行操作。必要时进行心肺复苏。立即用流动清水冲洗受污染的眼睛。切勿催吐。如果发生呕吐，应将患者身体前倾或置于左侧卧位（如有可能，头部向下），以保持呼吸道通畅并防止误吸。保持患者安静并维持正常体温。立即就医。/A类和B类中毒/
/SRP:/ 基本治疗：建立通畅的呼吸道（必要时使用口咽或鼻咽通气道）。必要时进行吸痰。观察呼吸功能不全的迹象，必要时辅助通气。使用无创呼吸面罩以10至15升/分钟的流量给予氧气。监测肺水肿，必要时进行治疗……。监测休克，必要时进行治疗……。预判癫痫发作，必要时进行治疗……。如果眼睛受到污染，立即用水冲洗眼睛。在转运过程中，持续用0.9%生理盐水冲洗每只眼睛……。不要使用催吐剂。误服时，漱口并给予5 mL/kg至200 mL的水稀释，前提是患者能够吞咽、有强烈的咽反射且不流涎……。皮肤烧伤经去污后，用干燥的无菌敷料覆盖……。/A类和B类毒物/
/SRP:/ 高级治疗：对于意识不清、严重肺水肿或严重呼吸窘迫的患者，考虑进行口咽或鼻咽气管插管以控制气道。使用球囊面罩进行正压通气可能有效。考虑药物治疗肺水肿……。考虑使用β受体激动剂（如沙丁胺醇）治疗严重支气管痉挛……。监测心律，必要时治疗心律失常……。开始静脉输注5%葡萄糖溶液（D5W TKO）/SRP：“保持通畅”，最小流速/。如果出现低血容量的迹象，请使用 0.9% 生理盐水 (NS) 或乳酸林格氏液 (LR)。对于伴有低血容量迹象的低血压，应谨慎输液。注意液体过量的迹象……。使用地西泮或劳拉西泮治疗癫痫发作……。使用盐酸丙美卡因辅助眼部冲洗……。/毒物 A 和 B/Currance, PL Clements, B., Bronstein, AC (编).; 危险物质暴露的紧急护理。第 3 版修订版，Elsevier Mosby，圣路易斯，密苏里州，2007 年，第 10 页。 160-1
人体毒性摘录
/人体暴露研究/ 在健康志愿者和患者中，累积剂量最高达 0.3 mmol/kg 的 DOTAREM 耐受性与较低剂量相似。
/体征和症状/ 在临床试验期间，141 名儿科患者（7 名 < 24 个月，33 名 2 - 5 岁，58 名 6 - 11 岁，43 名 12 - 17 岁）接受了 DOTAREM 治疗。总体而言，6 名儿科患者（4.3%）在接受 DOTAREM 治疗后报告了至少一种不良反应。最常见的不良反应是头痛（1.5%）。大多数不良事件程度较轻且持续时间短暂，所有患者均无需治疗即可康复。
/体征和症状/ 接受多塔瑞姆治疗的患者中发生率低于0.2%的不良反应包括：畏寒、皮疹、嗜睡、疲乏、头晕、呕吐、瘙痒、感觉异常、味觉障碍、四肢疼痛、焦虑、高血压、心悸、口咽不适、血清肌酐升高以及注射部位反应，包括注射部位炎症、药物外渗、瘙痒和发热。
/其他毒性信息/ 钆基造影剂（GBCAs）会增加药物清除受损患者发生肾源性系统性纤维化（NSF）的风险。除非诊断信息至关重要且无法通过非增强MRI或其他检查方式获得，否则应避免在这些患者中使用GBCAs。肾源性系统性纤维化 (NSF) 可能导致致命或致残性纤维化，累及皮肤、肌肉和内脏器官。NSF 的高危人群包括：慢性重度肾病（肾小球滤过率 < 30 mL/min/1.73 m²）或急性肾损伤患者。应筛查患者是否存在急性肾损伤及其他可能降低肾功能的疾病。对于存在慢性肾功能减退风险的患者（例如年龄 > 60 岁、高血压、糖尿病），应通过实验室检查估算肾小球滤过率 (GFR)。对于肾源性系统性纤维化（NSF）高风险患者，请勿超过推荐的DOTAREM剂量，并在再次给药前留出足够的时间让药物从体内清除。
非人类毒性摘录
/实验动物：发育或生殖毒性/ 在大鼠或兔中，剂量高达10 mmol/kg/天或3 mmol/kg/天时，未观察到对胚胎胎儿发育的影响。大鼠和兔的剂量分别是基于体表面积计算的推荐人剂量的16倍和10倍。仅当潜在获益大于对胎儿的潜在风险时，才可在妊娠期间使用DOTAREM。
/实验动物：神经毒性/ 已在大鼠和兔中进行了钆特酸葡甲胺的生殖和发育毒性研究。在交配前14天，雌性大鼠在整个交配期直至妊娠第17天（GD17），分别以0、2、4和10 mmol/kg/天的剂量（或按体表面积计算，相当于推荐人剂量的3.2倍、6.5倍和16.2倍）静脉注射钆特酸葡甲胺。妊娠兔在妊娠第6天（GD6）至第19天（GD19）期间，分别以0、1、3和7 mmol/kg/天的剂量（或按体表面积计算，相当于人剂量的3.3倍、10倍和23倍）静脉注射钆特酸葡甲胺。在大鼠中剂量高达10 mmol/kg/天，在兔中剂量高达3 mmol/kg/天时，均未观察到对胚胎发育的影响。在大鼠中，以 10 mmol/kg/天（或按体表面积计算的人体剂量的 16 倍）的剂量观察到母体毒性；在兔子中，以 7 mmol/kg/天（按体表面积计算的人体剂量的 23 倍）的剂量观察到母体毒性。
特殊风险人群
在 DOTAREM 的临床研究中，900 名患者年龄在 65 岁及以上，312 名患者年龄在 75 岁及以上。这些受试者与年轻受试者在安全性和疗效方面未观察到总体差异。一般来说，老年患者使用 DOTAREM 应谨慎，因为老年患者肾功能受损以及合并其他疾病或正在接受其他药物治疗的情况更为常见。无需根据年龄调整剂量。
钆基造影剂 (GBCA) 会增加药物清除受损患者发生肾源性系统性纤维化 (NSF) 的风险。除非诊断信息至关重要且无法通过非增强磁共振成像或其他检查方式获得，否则应避免在这些患者中使用钆基造影剂 (GBCA)。肾源性系统性纤维化 (NSF) 可能导致致命或致残性纤维化，累及皮肤、肌肉和内脏器官。NSF 的风险在以下患者中最高：慢性严重肾脏疾病（肾小球滤过率 (GFR) < 30 mL/min/1.73 m²）或急性肾损伤。应筛查患者是否存在急性肾损伤和其他可能降低肾功能的疾病。对于存在慢性肾功能减退风险的患者（例如年龄 > 60 岁、高血压、糖尿病），应通过实验室检查估算肾小球滤过率 (GFR)。对于肾源性系统性纤维化（NSF）高风险患者，请勿超过推荐的DOTAREM剂量，并在再次给药前留出足够的时间让药物从体内清除。

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目标：钆复合物不被认为是延长心脏复极化（可能导致尖端扭转型室性心动过速等潜在危及生命的心律失常）的高风险药物类别。然而，尽管这些化合物被广泛用作磁共振成像的对比增强剂，但关于它们的可靠数据仍然有限。本文概述了近期获得的钆特酸葡甲胺（Gd-DOTA）心血管安全性数据。
材料与方法：采用最先进的非临床体外（犬浦肯野纤维）和体内研究方法评估了Gd-DOTA的心血管安全性。体内研究包括正常动物模型（犬）和致敏动物模型（兔），以及一项特定临床试验中患有各种疾病的患者。
结果：在所有这些研究中，Gd-DOTA均未显示对心脏电生理，尤其是心室复极化有任何直接的有害影响。
结论：这些结果证实了上市后评估得出的Gd-DOTA良好的安全性。用于磁共振对比增强的非特异性钆复合物不属于药物相关性心律失常的风险类别。[1]

[1]. Cardiovascular safety of gadoterate meglumine (Gd-DOTA). Investigative radiology, 2007, 42(2): 63-77.

药物警告
/黑框警告/ 警告：肾源性系统性纤维化 (NSF) 钆基造影剂 (GBCA) 会增加药物清除受损患者发生 NSF 的风险。除非诊断信息至关重要且无法通过非增强 MRI 或其他检查方式获得，否则应避免在这些患者中使用 GBCA。NSF 可能导致致命或致残性纤维化，累及皮肤、肌肉和内脏器官。以下患者发生 NSF 的风险最高：慢性严重肾脏疾病（肾小球滤过率 (GFR) < 30 mL/min/1.73 m2）或急性肾损伤。应筛查患者是否存在急性肾损伤和其他可能降低肾功能的疾病。对于存在慢性肾功能下降风险的患者（例如年龄 > 60 岁、高血压、糖尿病），应通过实验室检查估算肾小球滤过率 (GFR)。对于肾源性系统性纤维化（NSF）高风险患者，请勿超过推荐的DOTAREM剂量，并在再次给药前留出足够的时间让药物从体内清除。
对于慢性肾功能减退的患者，使用钆基造影剂（GBCAs）可能导致需要透析的急性肾损伤。急性肾损伤的风险可能随着造影剂剂量的增加而增加；应使用达到足够显像效果所需的最低剂量。通过询问病史和/或进行实验室检查，筛查所有患者的肾功能损害情况。对于有肾功能障碍病史的患者，应考虑进行随访肾功能评估。
注射DOTAREM前，请确保导管和静脉通畅。DOTAREM给药过程中药物渗漏到组织中可能导致组织刺激。
给药前，请目视检查DOTAREM溶液中是否存在颗粒物。如果存在颗粒物或容器破损，请勿使用该溶液。DOTAREM应为澄清、无色至淡黄色的溶液。请勿与其他药物或肠外营养液混合。丢弃任何未使用的药物部分。
最大药物剂量
对健康志愿者和患者给予累积剂量高达 0.3 mmol/kg 的 DOTAREM，其耐受性与较低剂量相似。

C23H42GDN5O13

753.86

754.202

92943-93-6

72573-82-1

6918037

White to off-white solid powder

283.83

7

18

11

42

644

4

CNC[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@@H](CO)O)O)O)O.C1CN(CCN(CCN(CCN1CC(=O)O)CC(=O)[O-])CC(=O)[O-])CC(=O)[O-].[Gd+3]

RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K

InChI=1S/C16H28N4O8.C7H17NO5.Gd/c21-13(22)9-17-1-2-18(10-14(23)24)5-6-20(12-16(27)28)8-7-19(4-3-17)11-15(25)26;1-8-2-4(10)6(12)7(13)5(11)3-9;/h1-12H2,(H,21,22)(H,23,24)(H,25,26)(H,27,28);4-13H,2-3H2,1H3;/q;;+3/p-3/t;4-,5+,6+,7+;/m.0./s1

2-[4,7-bis(carboxylatomethyl)-10-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate;gadolinium(3+);(2R,3R,4R,5S)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol

Dotaline; Gd-DOTA; Magnescope; P-449

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。