(Rac)-SCH 563705

目录号: V93059
(Rac)-SCH 563705 是 SCH 563705 的外消旋混合物。
(Rac)-SCH 563705 CAS号: 2701435-64-3
产品类别: CXCR
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
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产品描述
(Rac)-SCH 563705 是 SCH 563705 的外消旋混合物。SCH 563705(化合物 16)是一种强效的口服 CXCR2 和 CXCR1 拮抗剂,其 IC50 值分别为 1.3 nM 和 7.3 nM,Ki 值分别为 1 nM 和 3 nM。
(Rac)-SCH 563705 (CAS 2701435-64-3) 是 SCH 563705(化合物 16)的外消旋混合物,SCH 563705 是一种强效、口服生物利用度高的小分子趋化因子受体 CXCR1 和 CXCR2 拮抗剂。这些受体主要表达于中性粒细胞,在介导中性粒细胞对 CXC 趋化因子(如白细胞介素-8 (IL-8) 和 Gro-alpha)的响应中迁移和活化方面发挥着关键作用。该外消旋混合物包含两种对映异构体,其中 (S)-对映异构体活性更高。
生物活性&实验参考方法
靶点
(Rac)-SCH 563705 targets the chemokine receptors CXCR2 and CXCR1, which are G protein-coupled receptors (GPCRs) expressed on neutrophils and other immune cells. It acts as a dual antagonist, blocking both receptors simultaneously. For the active enantiomer SCH 563705, the IC50 values are 1.3 nM for CXCR2 and 7.3 nM for CXCR1, with Ki values of 1 nM and 3 nM, respectively. This blockade prevents neutrophil chemotaxis to sites of inflammation, reducing inflammatory damage in conditions such as arthritis.
体外研究 (In Vitro)
本研究使用表达人CXCR2或CXCR1的细胞。SCH 563705能有效抑制Gro-α和IL-8诱导的人中性粒细胞迁移(CXCR2 IC50 = 0.5 nM,CXCR1 IC50 = 37 nM)。它也能抑制小鼠CXCR2(IC50 = 5.2 nM)。未观察到对Epac2或蛋白激酶A活性的拮抗作用,表明其对CXCR趋化因子受体具有选择性。
体内研究 (In Vivo)
向BALB/c雌性小鼠口服SCH 563705(50 mg/kg)可降低血液中Ly6G+Ly6C+中性粒细胞的频率,而Ly6GLy6Chi单核细胞水平保持不变。口服3-30 mg/kg剂量可导致血浆中CXCR2配体CXCL1水平呈剂量依赖性升高,这与受体阻断作用一致。在小鼠关节炎模型中,口服SCH 563705可剂量依赖性地降低爪厚度,并减轻炎症、骨骼和软骨的退化。SCH 563705在大鼠、小鼠、猴和犬中均具有良好的口服药代动力学特征。
酶活实验
采用表达人CXCR1或CXCR2的膜进行标准竞争性放射性配体结合试验。将膜(5-20 ug蛋白)与0.05-0.1 nM的125I标记的IL-8和不同浓度的(Rac)-SCH 563705(0.001 nM至10 uM)在结合缓冲液(50 mM HEPES,1 mM CaCl2,5 mM MgCl2,0.5% BSA,pH 7.4)中于室温孵育1-2小时。结合的放射性通过GF/B滤膜过滤分离。使用100倍过量的未标记IL-8测定非特异性结合。计算IC50值,并使用Cheng-Prusoff方程计算Ki值。对于 SCH 563705,CXCR2 的 Ki 值为 1 nM,CXCR1 的 Ki 值为 3 nM。
细胞实验
采用密度梯度离心法从全血中分离人外周血中性粒细胞。将细胞用不同浓度的(Rac)-SCH 563705(0.001 nM至1 uM)预处理15-30分钟。在96孔Boyden小室或Transwell小室(孔径3-5 um)中评估趋化性。将趋化因子Gro-α(30 nM)或IL-8(3 nM)置于下室,将预处理的中性粒细胞加入上室。在37℃孵育60-90分钟后,通过Calcein-AM荧光定量下室中迁移的细胞。趋化抑制率以相对于溶剂对照组的百分比表示。IC50值:CXCR2 0.5 nM,CXCR1 37 nM。
动物实验
将6-8周龄的雌性BALB/c小鼠皮内注射50 μL浓度为2 mg/mL的鸡II型胶原蛋白(溶于弗氏完全佐剂),21天后进行加强免疫。关节炎发作后(第26-30天),将小鼠随机分组,并以0.4%羟丙基甲基纤维素为溶剂,每日一次或两次口服(Rac)-SCH 563705,剂量分别为3、10或30 mg/kg,持续7-14天。每日通过临床评分(每爪0-4分)评估疾病进展。使用游标卡尺测量爪厚度。实验结束时(第35-42天),采集血液和爪组织进行组织病理学检查(炎症、滑膜炎、骨侵蚀、软骨退化)和细胞因子分析。
药代性质 (ADME/PK)
(Rac)-SCH 563705 在大鼠、小鼠、猴和犬中均表现出良好的口服药代动力学特征。SCH 563705 可溶于 0.4% 羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 或由 5% DMSO、30% PEG300、5% Tween 80 和 60% 生理盐水组成的溶剂中,用于体内研究。小鼠口服 50 mg/kg 后,可通过中性粒细胞频率的降低观察到靶点结合。粉末应在 -20℃ 下保存长达 3 年,溶剂保存则应在 -80℃ 下保存长达 1 年。具体的半衰期和 Cmax 值尚未公开。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
根据类似CXCR拮抗剂的安全数据,该化合物含有药用活性成分,吞服有害。它可能刺激皮肤、眼睛和呼吸道。操作时需在通风良好的区域佩戴适当的个人防护装备(手套、实验服、护目镜)。目前尚未发表(Rac)-SCH 563705本身的正式毒理学研究(例如,急性毒性LD50、重复给药毒性、遗传毒性、生殖毒性)。然而,其活性对映体已在多种临床前动物模型中进行了高达50 mg/kg剂量的评估,未见死亡报告。
参考文献

[1]. Pharmacological targeting reveals distinct roles for CXCR2/CXCR1 and CCR2 in a mouse model of arthritis[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2010, 391(1): 1080-1086.

[2]. C (4)-alkyl substituted furanyl cyclobutenediones as potent, orally bioavailable CXCR2 and CXCR1 receptor antagonists[J]. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2007, 17(13): 3778-3783.

其他信息
SCH 563705 由先灵葆雅研究所发现,并在 2007 年的一项构效关系研究中进行了报道(Chao J 等,Bioorg Med Chem Lett. 2007;17(13):3778-83)。(S)-对映体活性更高;外消旋混合物中约含 50% 的药理学上无活性的对映体。(Rac)-SCH 563705 已被研究用于治疗急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、类风湿性关节炎和其他炎症性疾病。其分子机制涉及阻断中性粒细胞向炎症部位的募集。目前尚无临床试验或监管部门的批准。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C23H27N3O5
分子量
425.48
精确质量
425.195
CAS号
2701435-64-3
PubChem CID
52911092
外观&性状
Off-white to light yellow solid powder
tPSA
112
氢键供体(HBD)数目
3
可旋转键数目(RBC)
8
重原子数目
31
分子复杂度/Complexity
747
定义原子立体中心数目
0
SMILES
CCC(C1=CC(=CO1)C(C)C)NC2=C(C(=O)C2=O)NC3=CC=CC(=C3O)C(=O)N(C)C
InChi Key
DGKQQEVYYPCMNE-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C23H27N3O5/c1-6-15(17-10-13(11-31-17)12(2)3)24-18-19(22(29)21(18)28)25-16-9-7-8-14(20(16)27)23(30)26(4)5/h7-12,15,24-25,27H,6H2,1-5H3
化学名
3-[[3,4-dioxo-2-[1-(4-propan-2-ylfuran-2-yl)propylamino]cyclobuten-1-yl]amino]-2-hydroxy-N,N-dimethylbenzamide
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~200 mg/mL (~470.06 mM; with ultrasonication)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.3503 mL 11.7514 mL 23.5029 mL
5 mM 0.4701 mL 2.3503 mL 4.7006 mL
10 mM 0.2350 mL 1.1751 mL 2.3503 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
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配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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