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Sorafenib N-oxide

别名: Sorafenib N-oxide
目录号: V93727
COA 产品数据 产品说明书 SDS
索拉非尼 N-氧化物是索拉非尼的活性代谢物。
Sorafenib N-oxide CAS号: 583840-03-3
产品类别: Cytochrome P450
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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1mg
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产品描述
索拉非尼N-氧化物是索拉非尼的活性代谢物。索拉非尼N-氧化物是微粒体CYP3A4的线性混合抑制剂，Ki值为15 μM。
索拉非尼N-氧化物（索拉非尼N-氧化物，CAS号583840-03-3）是多激酶抑制剂索拉非尼（BAY 43-9006）的主要活性代谢产物。索拉非尼是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）、不可切除的肝细胞癌（HCC）和放射性碘耐药的晚期甲状腺癌。索拉非尼N-氧化物是由索拉非尼分子中吡啶氮的代谢氧化形成的，主要由细胞色素P450（CYP）3A4酶催化，并有助于维持母体药物的整体药理活性。
生物活性&实验参考方法
靶点
CYP3A4 15 μM (Ki)
Raf kinases (C-Raf, B-Raf), vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), platelet-derived growth factor receptor (PDGFR-beta), c-Kit, FLT3, and RET. Sorafenib N-oxide is a linear-mixed inhibitor of microsomal CYP3A4, with a Ki of 15 uM, but this is not its primary anti-cancer target. As a metabolite of sorafenib, it retains the multi-kinase inhibitory activity of the parent drug, targeting the same set of kinases involved in tumor cell proliferation and angiogenesis.
体外研究 (In Vitro)
索拉非尼N-氧化物是索拉非尼的活性代谢产物，有助于其发挥药理活性。它是一种强效的多种激酶抑制剂。具体而言，它能以70 nM的Kd值抑制含有内部串联重复突变（FLT3-ITD）的FLT3，并以25.8 nM的IC50值抑制表达FLT3-ITD的MV4-11急性髓系白血病（AML）细胞的增殖。此外，它还能以15 uM的Ki值抑制CYP3A4活性，表明与其他CYP3A4底物合用时可能存在药物相互作用。作为一种代谢产物，它通常不作为独立药物用于Raf或VEGFR活性的无细胞检测；母体化合物索拉非尼才是主要的检测化合物。
体内研究 (In Vivo)
索拉非尼N-氧化物不作为独立的试验药物用于动物，因为它是索拉非尼的代谢产物。其体内效应的研究是作为母体药物索拉非尼整体药理学和毒理学特征的一部分进行的。在癌症动物模型（例如，肾细胞癌或肝细胞癌的异种移植模型）中，口服索拉非尼会导致体内生成索拉非尼N-氧化物，其在某些物种中的循环浓度与母体药物相当甚至更高（例如，在人体中，索拉非尼N-氧化物的AUC为母体化合物的5-10%）。该代谢产物有助于索拉非尼的抗肿瘤疗效，并导致其治疗中出现的副作用（例如，高血压、腹泻、手足皮肤反应）。
酶活实验
采用标准的体外CYP抑制试验测定索拉非尼N-氧化物对CYP3A4的抑制活性。将人肝微粒体（0.25 mg/mL蛋白）与CYP3A4特异性探针底物（例如，50 uM咪达唑仑）以及不同浓度的索拉非尼N-氧化物（0-100 uM）在100 mM磷酸钾缓冲液（pH 7.4）中于37℃孵育10分钟。加入NADPH再生系统启动反应。加入含有内标的冷乙腈终止反应后，通过LC-MS/MS定量代谢物（1'-羟基咪达唑仑）。Ki值通过Dixon图分析确定。
细胞实验
索拉非尼N-氧化物通常不作为单一化合物进行基于细胞的抗癌活性测试。然而，在增殖实验中，将表达FLT3-ITD突变的MV4-11 AML细胞接种于96孔板中，并用索拉非尼N-氧化物（0.1-1000 nM）处理72小时。采用CellTiter-Glo发光法检测细胞活力。使用非线性回归模型计算抑制细胞增殖的IC50值。
动物实验
索拉非尼N-氧化物不作为单独的试验药物用于动物实验。为了研究索拉非尼N-氧化物对索拉非尼体内活性的贡献，研究人员建立了大鼠模型，直接给予索拉非尼N-氧化物（例如，静脉注射或腹腔注射），并将其在血浆和组织中的浓度与母体药物索拉非尼的浓度进行比较。在典型的疗效研究中，携带肿瘤异种移植瘤（例如，HepG2肝癌异种移植瘤）的小鼠接受索拉非尼治疗（30-100 mg/kg，灌胃，每日一次），持续2-4周。研究结束后，采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）分析血浆和肿瘤匀浆，以定量测定索拉非尼和索拉非尼N-氧化物的浓度。
药代性质 (ADME/PK)
不适用于单独的代谢物。对于母体药物索拉非尼，其药代动力学特征已得到充分阐明：索拉非尼在人体内的口服生物利用度为40-50%，末端半衰期较长（约25-48小时），血浆蛋白结合率高（99.5%），分布容积大。索拉非尼N-氧化物是人体内主要的循环代谢物，其药时曲线下面积（AUC）为母体药物的5-10%。其消除半衰期比母体药物长（约30-50小时），主要经粪便排泄。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
索拉非尼N-氧化物的毒性最好作为索拉非尼安全性特征的一部分来描述。索拉非尼对胃肠道（引起腹泻、恶心、呕吐）、皮肤（手足皮肤反应、皮疹、脱发）和心血管系统（高血压、出血、心肌缺血）均有毒性。它还具有肝毒性。索拉非尼N-氧化物被认为是索拉非尼通过CYP3A4介导的药物相互作用的潜在因素之一，因为它是一种CYP3A4的线性混合型抑制剂（Ki = 15 μM）。这会增加其他经CYP3A4代谢的药物的血浆浓度，从而增加它们的毒性。
参考文献

[1]. Quantitation of sorafenib and its active metabolite sorafenib N-oxide in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2010 Nov 1;878(29):3033-8.

[2]. Sorafenib N-Oxide Is an Inhibitor of Human Hepatic CYP3A4. AAPS J. 2019 Jan 9;21(2):15.
其他信息
索拉非尼N-氧化物本身并未获批作为药物上市，但其母体药物索拉非尼（Nexavar®）已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准。索拉非尼是晚期肾细胞癌、肝细胞癌和放射性碘耐药性晚期甲状腺癌的一线治疗药物。索拉非尼N-氧化物是索拉非尼的活性代谢产物，在服用索拉非尼的患者体内循环，并影响其整体抗癌疗效和副作用。作为一种研究用化学品，索拉非尼N-氧化物可用作药代动力学研究的分析参考标准，并可用于研究索拉非尼的代谢和药物相互作用。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C21H16CLF3N4O4
分子量
480.82
精确质量
480.081
CAS号
583840-03-3
PubChem CID
9826472
外观&性状
Typically exists as solids at room temperature
密度
1.455g/cm3
沸点
591.655ºC at 760 mmHg
熔点
220-222ºC
闪点
311.622ºC
折射率
1.601
LogP
6.12
tPSA
104.92
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
7
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
33
分子复杂度/Complexity
678
定义原子立体中心数目
0
SMILES
CNC(=O)C1=[N+](C=CC(=C1)OC2=CC=C(C=C2)NC(=O)NC3=CC(=C(C=C3)Cl)C(F)(F)F)[O-]
InChi Key
BQAZCCVUZDIZDC-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C21H16ClF3N4O4/c1-26-19(30)18-11-15(8-9-29(18)32)33-14-5-2-12(3-6-14)27-20(31)28-13-4-7-17(22)16(10-13)21(23,24)25/h2-11H,1H3,(H,26,30)(H2,27,28,31)
化学名
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methyl-1-oxidopyridin-1-ium-2-carboxamide
别名
Sorafenib N-oxide
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.0798 mL 10.3989 mL 20.7978 mL
5 mM 0.4160 mL 2.0798 mL 4.1596 mL
10 mM 0.2080 mL 1.0399 mL 2.0798 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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