Dilmapimod tosylate   中文名称: SB-681323 tosylate; GW 681323 tosylate

p38 MAPK

Dilmapimod (SB-681323) 有效抑制 p38 MAPK 信号传导，通过抑制山梨醇诱导的 pHSP27 表达来测量[1]。

生物标志物测量[2]
在审查最终数据后，观察到的创伤时间足够相似，因此使用创伤时间和首次剂量时间进行分析得出一致的结果。图S1-S4（补充数字内容1，https://links.lww.com/CCM/B328）给出了基于样条的分析，使用创伤时间对关键预先指定的生物标志物（CXCL8 [IL-8]、CRP、IL-6和MPO）进行分析。初始剂量后IL-6随时间的变化如图4A所示。在联合安慰剂组中，IL-6的平均水平从第一次给药后6小时的509.4 （95% CI, 404.3, 641.9）上升到24小时的峰值平均值556.1 (95% CI, 396.8, 779.2)，然后在72小时降至平均水平250.2 （95% CI, 162.4, 385.4）。如图4A所示，在所有剂量水平下，与接受安慰剂的患者相比，<强>的Dilmapimod治疗与IL-6水平随时间降低的趋势相关，并且在给药后24小时出现效果。在给定的治疗组中，IL-6相对于安慰剂的比值如图4A所示，表明连续输注10mg产生的值始终低于1，在开始输注后早期就出现了与治疗相关的效应。
随着时间的推移，IL-8和MPO的变化不像IL-6和CRP那样一致（图S5， a和b，补充数字内容1，https://links.lww.com/CCM/B328），并且在所有组中没有显示一致的治疗效果，尽管最高连续剂量组在研究开始后早期开始显著降低IL-8水平。在最高剂量组（10 mg 24小时输注）中，sTNFR1水平显著低于安慰剂（图S5c，补充数字内容1，https://links.lww.com/CCM/B328），但这些影响虽然看起来很不同，但似乎仅限于最高剂量<强>的Dilmapimod剂量。表S2（补充数字内容1，https://links.lww.com/CCM/B328）中列出的其他探索性生物标志物没有显示出一致的趋势或治疗效果（数据未显示）。

研究设计[2]
2009年10月至2013年2月，我们在美国六个研究中心开展了一项IIa期随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，旨在评估Dilmapimod与安慰剂相比，在除严重头部损伤外且有发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS）风险的严重创伤患者中的安全性、耐受性、全身药代动力学（PK）和药效学（PD）特征（ClinicalTrial.gov NCT00996840）。患者入选标准为已知或潜在的Dilmapimod禁忌症，以及损伤严重程度（根据损伤严重程度评分（ISS）计算）(28)。符合条件的患者在已知创伤发生后的26小时内随机分组入组。
在为期三天的治疗期间，我们进行了安全性测试（详见主要和次要终点部分），并采集血样进行PK和PD分析。患者在整个研究期间均住院。在第 7 天进行随访，即静脉给药结束后 4 天，或如果早于第 7 天出院，则在出院时进行随访（但不得早于给药结束后 12 小时）。所有患者的研究周期均为 7 天。只有在独立数据监察委员会完成并审查前一队列的安全性、耐受性和药代动力学数据后，研究才会进入下一队列。

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剂量原理[2]
为了确保患者安全并研究药物暴露与 p38 抑制生物标志物之间的关系，我们招募了四个独立的患者队列来评估不同的剂量水平和输注方案。每个队列的患者连续三天接受 Dilmapimod 或安慰剂的静脉输注，具体如下：队列 1 接受 3 mg dilmapimod，4 小时输注或安慰剂；第 2 组患者接受 7.5 mg Dilmapimod 静脉输注 24 小时或安慰剂；第 3 组患者接受 7.5 mg Dilmapimod 静脉输注 4 小时或安慰剂；第 4 组患者接受 10 mg dilmapimod 静脉输注 24 小时或安慰剂（图 1）。预期从第 1 组到第 2 组的患者浓度-时间曲线下面积 (AUC) 增加，从第 2 组到第 3 组的患者浓度峰值 (Cmax) 增加，同时根据临床前试验和既往 dilmapimod 研究结果，确保安全性。选择 10 mg/d 的最大剂量是基于安全性范围，并旨在最大程度地提高改变该患者群体中促炎生物标志物的可能性。因此，预期第 3 组和第 4 组将为检测药效学 (PD) 信号提供最佳机会。尽管目前缺乏数据和信息来支持对创伤患者中 dilmapimod 药理作用的定量预测，但体外 TNF-α 抑制率达 50% 的剂量已被证明可以降低其他疾病（例如 COPD 和动脉粥样硬化）中的炎症标志物 (29, 30)。在研究开始前，受试者根据 Discovery Biometrics 使用经验证的内部软件生成的中心随机化方案，被随机分配接受 dilmapimod 或安慰剂治疗。

药代动力学[2]
分析数据集共纳入来自56例患者的471份Dilmapimod浓度记录。群体药代动力学分析表明，静脉输注v后，血浆浓度-时间曲线最符合三室模型，其中输入为零级动力学，消除为一级动力学。Dilmapimod的血浆浓度与剂量呈近似正比关系。BMI是影响清除率和室间清除率的重要因素；BMI低于平均值（23 kg/m2）1个标准差时，清除率降低21%；BMI高于平均值（32 kg/m2）1个标准差时，清除率升高23%。图 3 显示了模型预测的 PK 曲线和不同治疗分配组的观察浓度数据。表 4 显示了 dilmapimod 的每日暴露量 AUC (0–24)。基于这些数据，连续给药组似乎保持了最有利的 PK 特征，并且 10 mg 的给药方案优于 7.5 mg。

安全性[2]
共有77例患者被随机分组；研究期间有7例患者退出（图2）。表1列出了根据治疗分配的研究人群特征，表S5（补充数字内容1，https://links.lww.com/CCM/B328）详细列出了按中心划分的随机化分布情况。这是一组年轻的、以男性为主的重伤患者，他们在入院26小时内入组。
所有治疗组的不良事件（AE）总体发生率相当，未发现剂量相关性（表2）。不良事件在该危重患者群体中较为常见。最常见的不良事件是发热（20例患者报告，共20例）、恶心（18例患者报告，共18例）和高血压（18例患者报告，共19例），这些不良事件在安慰剂组患者中的总体发生率高于治疗组患者。所有不良事件的详细列表见表S6（补充数字内容1，https://links.lww.com/CCM/B328）。对出现肝酶升高的患者数据进行回顾，未发现药物相关性肝毒性。三名患者出现肝酶升高。其中两名患者接受了活性药物治疗，一名患者接受了安慰剂治疗；这两例不良事件被认为与研究药物相关（活性药物组和安慰剂组各一例）。18名患者共报告了19例高血压，除一例外，其余均为中度高血压。安慰剂组患者的高血压发生率最高，且在不同的Dilmapimod剂量组中相似。在Dilmapimod治疗组中报告的高血压病例中，研究者认为仅有一例与药物相关。安慰剂组中具有临床意义的异常心电图数量较高。与基线相比，平均心电图变量未观察到显著变化。一名患者报告了两例不良事件，分别为“心电图 QT 间期延长”和“心电图 ST 段抑制”，据信与研究药物有关，但该患者接受的是安慰剂。

[1]. A randomized, placebo-controlled study of the effects of the p38 MAPK inhibitor SB-681323 on blood biomarkers of inflammation in COPD patients. J Clin Pharmacol. 2010 Jan;50(1):94-100.

[2]. A Randomized Dose-Escalation Study of the Safety and Anti-Inflammatory Activity of the p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor Dilmapimod in Severe Trauma Subjects at Risk for Acute Respiratory Distress Syndrome. Crit Care Med . 2015 Sep;43(9):1859-69.

Dilmapimod 已用于多项研究，旨在探索其在治疗和诊断神经创伤、炎症、疼痛、神经性疼痛、关节炎、类风湿性关节炎和冠心病等方面的应用。Dilmapimod (SB-681323) 是一种 p38 MAP 激酶抑制剂，具有治疗类风湿性关节炎 (RA) 等炎症性疾病的潜在用途。此前的 p38 MAP 激酶抑制剂因肝毒性而阻碍了其研发。甲氨蝶呤（RA患者的常用治疗药物）也具有潜在的肝毒性。

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药物适应症
Dilmapimod已用于研究神经创伤、炎症、疼痛、神经性疼痛、关节炎、类风湿性关节炎和冠心病等疾病的治疗和诊断的临床试验。

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作用机制
Dilmapimod可降低促炎细胞因子和趋化因子的水平，并减少炎症部位的细胞浸润，从而减轻局部损伤。在RA和IBD等疾病中，可通过抗TNFα抗体或使用可溶性TNFα受体来阻断TNFα。抑制p38α可显著抑制TNFα以及IL-1β和IL-6等细胞因子，从而增强治疗效果。p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路可上调炎症反应，已知在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中活性增强。作者利用血液生物标志物评估了新型p38 MAPK抑制剂Dilmapimod/SB-681323在COPD患者中的药理学特性。17名COPD患者（第一秒用力呼气容积占预计值的50%-80%）参与了一项双盲、双模拟、随机、交叉研究，这些患者均使用短效支气管扩张剂。患者分别单次口服SB-681323 7.5 mg和25 mg、泼尼松龙10 mg和30 mg以及安慰剂。分别于给药前及给药后1、2、6和24小时采集血样。评估全血中山梨醇诱导的磷酸化热休克蛋白（pHSP）27水平（作为p38通路激活的标志物）和脂多糖诱导的肿瘤坏死因子（TNF）-α生成。与安慰剂组相比，两种剂量的SB-681323（而非泼尼松龙）均显著降低了加权平均pHSP27（0-6小时）水平58%（P < 0.0001）。与安慰剂相比，SB-681323 25 mg（40%，P = .005）和 7.5 mg（33.4%，P = .02）均显著降低了白质TNF-α的产生（0-24小时），而泼尼松龙 30 mg 和 10 mg 分别抑制了81.5%和58.2%（均P < .0001）。SB-681323 对 p38 MAPK 通路的抑制作用强于泼尼松龙。SB-681323 抑制了 TNF-α 的产生。SB-681323 是一种强效的 p38 MAPK 抑制剂，可能抑制 COPD 中的炎症。[1]

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目标：目前尚无预防或治疗急性呼吸窘迫综合征的药物疗法。早期炎症失调可能在急性呼吸窘迫综合征的发生发展以及预后中发挥作用。 p38丝裂原活化蛋白激酶在多种与急性器官功能障碍相关的炎症介质的调控中起着核心作用，并且是新型细胞因子抑制性抗炎药物的靶点。在临床前模型中，p38抑制剂可减轻胰腺炎和烧伤后的肺损伤。
设计：我们开展了一项IIa期随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，旨在评估新型p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂Dilmapimod在有发生急性呼吸窘迫综合征风险且入院时损伤严重程度评分（ISS）大于16分（不包括头部外伤）的患者中的安全性和耐受性。入组患者在四个独立的队列中，每日接受不同剂量的4小时或24小时静脉输注dilmapimod或安慰剂，持续3天。
研究背景：大型学术创伤中心的多中心随机临床试验。
测量指标和主要结果：共纳入77例患者。尽管在危重患者群体中不良事件较为常见，但Dilmapimod耐受性良好，未发现具有临床意义的安全性问题。药代动力学模型显示，24小时持续输注10 mg的较高剂量具有最佳的血浆浓度曲线。同样，包括白细胞介素-6、C反应肽、白细胞介素-8和可溶性肿瘤坏死因子受体1在内的可溶性炎症标志物在给药组和安慰剂组之间的差异也最为显著。尽管该研究并非专门以急性呼吸窘迫综合征为终点事件设计，但发生急性呼吸窘迫综合征的患者数量较少（2/77）。
结论：新型p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂Dilmapimod耐受性良好，值得在更大规模的临床试验中进一步评估其预防急性呼吸窘迫综合征和其他器官损伤的疗效。此外，这项早期试验的结果可能有助于设计未来旨在预防急性呼吸窘迫综合征和其他器官损伤的研究。[2]

C30H27F3N4O6S

628.62

628.1603402

C, 57.32; H, 4.33; F, 9.07; N, 8.91; O, 15.27; S, 5.10

937169-00-1

16070082

Typically exists as solids at room temperature

4.683

166.25

4

12

7

44

909

0

S(C1C=CC(C)=CC=1)(=O)(=O)O.FC1C=CC=C(C=1N1C(C=CC2=C(C3C=CC(=CC=3C)F)N=C(N=C12)NC(CO)CO)=O)F

SB-681323 tosylate; DILMAPIMOD TOSYLATE; Dilmapimod tosilate; Dilmapimod tosylate [USAN]; 937169-00-1; SB-681323-T; UNII-7R1193W65J; 7R1193W65J; Dilmapimod tosylate (USAN); GW 681323 tosylate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。