| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Androgen Receptor[1].
Androgen receptor (AR). No IC50/Ki/EC50 values reported. [2][3] Proxalutamide targets the androgen receptor (AR) as a potent antagonist. It binds to AR in target tissues, inhibiting androgen-induced receptor activation and promoting the formation of an inactive complex that cannot translocate to the nucleus. As a non-steroidal antiandrogen (NSAA), it competes with androgens such as testosterone and dihydrotestosterone for binding to the AR. The compound's oral bioavailability makes it suitable for chronic administration in prostate cancer and other AR-related diseases. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在生化分析中，Proxalutamide (GT0918) 抑制雄激素与雄激素受体 (AR) 配体结合域结合的能力强于 Bicalutamide (11.4 倍) 和 MDV3100 (3.5 倍)。在激素敏感型前列腺癌细胞 (LNCaP) 和去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 细胞 (C4-2) 中，Proxalutamide 阻断 AR 基因转录功能的能力强于 Bicalutamide (约 5-10 倍) 和 MDV3100 (2-5 倍)，同时在 CRPC 细胞中保持完全拮抗作用。Proxalutamide 可抑制雄激素刺激的 AR 转位至细胞核，从而阻断其与 DNA 的结合，并关闭下游致癌信号通路。此外，Proxalutamide 可诱导前列腺癌细胞中 AR 的下调。Proxalutamide 不仅抑制激素敏感型前列腺癌细胞的增殖，而且对 CRPC 细胞的增殖抑制作用更强。此外，普罗沙鲁胺可抑制雄激素受体（AR）阳性乳腺癌细胞的生长。相反，普罗沙鲁胺对AR阴性前列腺癌细胞（PC-3和DU145）的生长影响甚微，表明其是一种选择性AR通路抑制剂[1]。体外实验表明，普罗沙鲁胺可抑制激素敏感性前列腺癌细胞的增殖，并能更有效地抑制去势抵抗性前列腺癌（CRPC）细胞的增殖。该化合物的抗增殖活性已在多种前列腺癌细胞系中得到证实。其在激素敏感性和去势抵抗性条件下均能抑制AR信号传导，使其成为前列腺癌治疗的潜在候选药物。研究还探讨了其对AR核转位和下游基因表达的影响。
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| 体内研究 (In Vivo) |
本文总结了主要的药代动力学参数和统计矩参数。pHM-SD片剂和传统片剂的tmax分别为0.9±0.4 h和2.5±1.1 h，表明pHM-SD片剂的溶出速度比传统片剂更快。此外，两种制剂的tmax差异具有统计学意义（p<0.05）。pHM-SD片剂的平均Cmax和AUC0-36分别为5.1±2.4 μg/mL和38.3±8.2 μg/mL，而传统片剂的平均Cmax和AUC0-36分别为3.1±1.5 μg/mL和42.1±22.3 μg/mL。pHM-SD片剂的相对生物利用度（Frel）平均为传统片剂的125.6%，表明前者的生物利用度更高。从pHM-SD片剂中测得的Proxalutamide (GT0918)平均半衰期估计值（7.9±2.2小时）与传统片剂（8.4±0.5小时）相似，这与以下药代动力学理论相符：吸收程度和速率不应影响消除[2]。
在一项针对轻度至中度COVID-19患者（n=236）的双盲、随机、安慰剂对照试验中，Proxalutamide（200毫克/天，持续15天）显著提高了病毒清除率：在第7天，Proxalutamide组82%的受试者通过rtPCR检测SARS-CoV-2呈阴性（Ct>40），而安慰剂组仅为31%（p<0.001）。男性分别为81%和21%；女性分别为85%和38%。 [3] 普罗沙鲁胺组达到临床缓解（包括味觉/嗅觉丧失）的平均时间为 4.2±5.4 天，而安慰剂组为 21.8±13.0 天（p<0.001）。到第 7 天，普罗沙鲁胺治疗组 82.5% 的受试者完全康复，而安慰剂组仅为 24.2%。[3] 体内研究已在前列腺癌的临床前模型以及前列腺癌和 COVID-19 的临床试验中进行。动物模型已证实该化合物具有良好的口服生物利用度和强效的雄激素受体 (AR) 拮抗作用。目前已开展针对前列腺癌、乳腺癌和 COVID-19 的 I/II/III 期临床试验。2021 年 7 月，该化合物在巴拉圭获批用于治疗 COVID-19。该化合物在体内抑制 AR 信号传导的能力支持其治疗潜力。 |
| 酶活实验 |
在无细胞受体结合实验中，普罗沙鲁胺表现出对雄激素受体的高亲和力结合。利用纯化的雄激素受体或表达该受体的细胞膜制备物进行放射性配体置换实验，以确定该化合物的结合亲和力。通过测量雄激素受体构象变化和共激活因子募集的生化实验，评估该化合物抑制雄激素诱导的受体活化的能力。这些实验证实了该化合物作为竞争性雄激素受体拮抗剂的作用机制。
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| 细胞实验 |
普罗沙鲁胺的细胞活性检测包括评估其在前列腺癌细胞系中对雄激素受体（AR）的拮抗活性。该化合物抑制雄激素诱导的AR核转位、DNA结合和转录活性的能力通过报告基因检测进行评估。在激素敏感性和去势抵抗性前列腺癌细胞中进行的抗增殖试验用于测定该化合物的效力和疗效。此外，还利用qPCR和Western blot分析研究了该化合物对AR靶基因表达的影响。
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| 动物实验 |
比格犬[2] 进行一项单剂量（25 mg 普罗沙鲁胺）的随机、两周期交叉设计研究，以评估其药代动力学。六只健康的比格犬（9.3±0.7 kg）随机分为两组，禁食过夜，可自由饮水。每组分别口服 pHM-SDs 片剂（试验组）或常规片剂，随后饮用 50 mL 水。给药 6 小时后，犬只可自由饮水和进食。经过 1 周的洗脱期后，将两组互换，重复给药。在给药前（-0.5 小时）和给药后（0.5、1、1.5、2、2.5、4、6、12、24、30、36 和 48 小时），使用留置套管采集一系列血样（1 mL），置于肝素化试管中。这些样品在采集后1小时内轻轻混合，并以4000 rpm离心10分钟[2]。
Proxalutamide (GT0918) 制剂在比格犬中的研究：采用随机两周期交叉设计，选取6只健康的比格犬（9.3±0.7 kg）。分别口服pH值调节固体分散体（pHM-SD）片剂（含25 mg GT0918）或常规片剂，并设置1周的洗脱期。在给药前（-0.5 h）以及给药后0.5、1、1.5、2、2.5、4、6、12、24、30、36和48 h，通过留置导管采集血样（1 ml）。分离血浆并储存于-20°C。采用高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）定量分析药物浓度。[2] COVID-19 临床试验：一项双盲、随机、安慰剂对照的前瞻性研究。236 名确诊 SARS-CoV-2 感染且症状轻微（无需住院）的受试者（108 名女性，128 名男性）被随机分配接受普罗沙鲁胺（每日口服 200 mg，持续 15 天或直至症状完全缓解）或匹配的安慰剂。所有受试者同时接受标准治疗：餐后服用硝唑尼特 500 mg，每日两次，持续 6 天；以及餐前 1 小时服用阿奇霉素 500 mg，持续 5 天。在基线和第 7 天采集鼻咽拭子，并通过 rtPCR（Cobas，Ct 值 > 40，阴性）检测 SARS-CoV-2 状态。临床缓解定义为所有 COVID-19 症状（发热、呼吸困难、嗅觉丧失、味觉丧失、咳嗽、流涕、咽喉痛、头痛、疲劳、肌肉/关节疼痛、乏力、胃肠道症状、皮肤病变）均消失。[3] 普罗沙鲁胺的动物模型包括前列腺癌啮齿动物异种移植模型。该化合物经口服给药，用于评估其对肿瘤生长、雄激素受体 (AR) 信号传导和生存的影响。药代动力学参数由口服给药后的血浆浓度-时间曲线得出。研究已考察了该化合物的组织分布，特别是其在富含 AR 的组织（如前列腺）中的积累。此外，还评估了该化合物对血清睾酮和其他激素参数的影响。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
普罗沙鲁胺 (GT0918) 水溶性差（25°C 时在水中的溶解度 <1 μg/ml），且溶解度受 pH 值影响（在强酸性条件下溶解度高，随着 pH 值升高，由于吡啶基团的碱性作用，溶解度急剧下降）。小鼠的绝对生物利用度约为 40%。[2] 在比格犬中，口服常规片剂（25 mg）后，药代动力学参数为：tmax 2.5±1.1 h，Cmax 3.1±1.5 μg/ml，t1/2 8.4±0.5 h，AUC0-48 42.1±22.3 μg·h/ml。对于pH值调节的固体分散片（GT0918/PVP/柠檬酸 1:2:2），其参数为：tmax 0.9±0.4 h（与常规片剂相比，p<0.05），Cmax 5.1±2.4 μg/ml，t1/2 7.9±2.2 h，AUC0-48 38.3±8.2 μg·h/ml。pHM-SD片剂的相对生物利用度为常规片剂的125.6%。[2]药代动力学研究表明，普罗沙鲁胺具有口服生物利用度。该化合物在DMSO中的溶解度≥60 mg/mL。其口服生物利用度支持前列腺癌治疗的长期给药方案。现有文献中未明确该化合物的分子量和分子式。该化合物的纯度≥98%。临床前动物的标准药代动力学研究已经对其吸收、分布、代谢和排泄情况进行了表征。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在 COVID-19 临床试验中，普罗沙鲁胺组（171 例受试者发生 170 例不良事件）的治疗期间出现的不良事件 (TEAE) 发生率高于安慰剂组（65 例受试者发生 99 例不良事件）。普罗沙鲁胺组最常见的 TEAE 为胃肠道不良事件：腹泻 (39 例)、恶心 (28 例)、腹痛 (19 例)、腹部不适 (17 例)、消化不良 (20 例)、烧心 (11 例) 和呕吐 (4 例)。其他不良事件包括疲乏 (6 例)、发热 (1 例)、疾病进展 (3 例)、心动过速 (6 例)、头痛 (5 例)、嗅觉丧失 (1 例)、味觉丧失 (0 例)、关节痛 (0 例)、背痛 (3 例)、四肢疼痛 (2 例) 和呼吸困难 (5 例)。两组均无受试者因 TEAE 而退出研究。 [3] 普罗沙鲁胺的毒性数据与雄激素受体拮抗剂的典型毒性数据一致。作为一种非甾体类抗雄激素，该化合物可能引起与雄激素剥夺相关的副作用，包括潮热、疲劳和性功能障碍。该化合物已在临床试验中进行了安全性和耐受性评估。处理药物研究化合物时应遵循标准安全预防措施。该化合物仅供研究使用，除在已批准的临床试验环境中外，不得用于人体。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
普罗沙鲁胺正在临床试验NCT03899467（普罗沙鲁胺（GT0918）在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的安全性和耐受性）中进行研究。普罗沙鲁胺是一种口服生物利用度高的雄激素受体（AR）拮抗剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，普罗沙鲁胺与靶组织中的AR结合，抑制雄激素诱导的受体活化，并促进形成无法转位至细胞核的非活性复合物。这阻止了AR反应基因的结合和转录，而这些基因调控前列腺癌细胞的增殖。此外，普罗沙鲁胺诱导AR下调，从而进一步阻断AR介导的信号传导。最终，这导致表达AR的前列腺癌细胞的生长受到抑制。雄激素受体（AR）在前列腺癌中过度表达，并在前列腺癌细胞增殖中发挥关键作用。作用机制：普罗沙鲁胺是一种雄激素受体拮抗剂，它抑制雄激素诱导的受体活化，导致形成无法转位至细胞核的非活性复合物。它还可以诱导雄激素受体下调，从而进一步抑制雄激素诱导的受体活化。该药物正在研究其潜在的抗肿瘤活性，并专门针对前列腺癌和COVID-19进行研究。
普罗沙鲁胺 (GT0918) 是一种第二代雄激素受体拮抗剂，具有双重作用机制：直接拮抗雄激素受体 (AR) 和下调 AR 表达，这是比卡鲁胺或恩扎鲁胺所不具备的机制。预计它更有效且毒性更低。它还能降低 ACE2 的表达，这可能有助于阻止 SARS-CoV-2 进入肺细胞。[3] 它是一种正在研发的抗前列腺癌药物，已在美国和中国获得专利。 [2] 其化学结构如图1所示（参考文献[2]）：4-[4,4-二甲基-3-[6-[3-(2-噁唑基)丙基]-3-吡啶基]-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基]-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈。[2] 普罗沙鲁胺 (GT0918) 是一种口服有效的强效雄激素受体拮抗剂。它可用于前列腺癌和 COVID-19 的研究。它已在前列腺癌、乳腺癌和 COVID-19 的 I/II/III 期临床试验中进行了研究。2021年7月，它在巴拉圭获批用于治疗 COVID-19。该化合物是一种非甾体类抗雄激素 (NSAA)。CAS 编号为 1398046-21-3。该化合物仅供研究使用，除经批准的临床试验外，不得用于人体。 |
| 分子式 |
C24H19F4N5O2S
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|---|---|
| 分子量 |
517.4986
|
| 精确质量 |
517.119
|
| 元素分析 |
C, 55.70; H, 3.70; F, 14.68; N, 13.53; O, 6.18; S, 6.20
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| CAS号 |
1398046-21-3
|
| PubChem CID |
60194102
|
| 外观&性状 |
Solid powder
|
| LogP |
4.3
|
| tPSA |
118
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
36
|
| 分子复杂度/Complexity |
894
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
KCBJGVDOSBKVKP-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C24H19F4N5O2S/c1-23(2)21(34)32(17-9-6-14(12-29)19(20(17)25)24(26,27)28)22(36)33(23)16-8-7-15(31-13-16)4-3-5-18-30-10-11-35-18/h6-11,13H,3-5H2,1-2H3
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| 化学名 |
4-(4,4-dimethyl-3-(6-(3-(oxazol-2-yl)propyl)pyridin-3-yl)-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-3-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzonitrile
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| 别名 |
Proxalutamide GT 0918 GT0918GT-0918
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9324 mL | 9.6618 mL | 19.3237 mL | |
| 5 mM | 0.3865 mL | 1.9324 mL | 3.8647 mL | |
| 10 mM | 0.1932 mL | 0.9662 mL | 1.9324 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04728802 | COMPLETEDWITH RESULTS | Drug: Proxalutamide Drug: Placebo |
Covid19 SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) |
Applied Biology, Inc. | 2021-02-01 | Phase 3 |
| NCT04853134 | WITHDRAWN | Drug: Proxalutamide Other: Standard of Care |
Covid19 SARS-CoV Infection |
Applied Biology, Inc. | 2020-11-01 | Phase 3 |
| NCT04103853 | COMPLETED | Drug: Proxalutamide | Metastatic Breast Cancer | Suzhou Kintor Pharmaceutical Inc, | 2017-09-06 | Phase 1 |
| NCT04853927 | WITHDRAWN | Drug: Proxalutamide Drug: Placebo |
Covid19 SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) |
Applied Biology, Inc. | 2021-02-08 | Phase 3 |
| NCT05126628 | COMPLETED | Drug: Proxalutamide Drug: Placebo |
COVID-19 | Corpometria Institute | 2021-03-06 | Phase 3 |
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