| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CXCR2 ( Ki = 1 nM ); CXCR1 ( Ki = 3 nM ); CXCR2 ( Ki = 1.3 nM ); CXCR1 ( Ki = 7.3 nM ); Mouse CXCR2 ( Ki = 5.2 nM )
C-X-C chemokine receptor type 1 (CXCR1) (Ki = 1.5 nM for human CXCR1; IC₅₀ = 3.1 nM for inhibiting CXCL8 binding to human CXCR1; IC₅₀ = 5.2 nM for inhibiting CXCR1-mediated calcium mobilization); C-X-C chemokine receptor type 2 (CXCR2) (Ki = 2.2 nM for human CXCR2; IC₅₀ = 4.5 nM for inhibiting CXCL8 binding to human CXCR2; IC₅₀ = 6.8 nM for inhibiting CXCR2-mediated calcium mobilization); >1000-fold selectivity over CXCR3, CXCR4, CCR1, CCR2, CCR5, CCR7 (Ki > 1000 nM for all) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：SCH 563705 是一种新型强效口服活性 CXCR2 和 CXCR1 拮抗剂，在大鼠、小鼠、猴和狗中具有良好的口服药代动力学特征。 CXCR2 和 CXCR1 的 IC50 值分别为 1.3 nM、7.3 nM，Kis 分别为 1 和 3 nM。使用 CXCR2/CXCR1 拮抗剂 SCH563705 靶向中性粒细胞迁移，可导致临床疾病评分和爪厚度测量值呈剂量依赖性下降，并根据组织病理学和爪细胞因子分析明显减少炎症以及骨和软骨退化。相比之下，用 CCR2 拮抗剂 MK0812 靶向单核细胞迁移对关节炎疾病的严重程度没有影响。通过评估 SCH563705 和 MK0812 对外周血单核细胞和中性粒细胞群的影响，验证了 SCH563705 和 MK0812 的药效活性。 SCH563705 选择性降低外周血中性粒细胞频率，并导致 CXCR2 配体 CXCL1 升高。 MK0812选择性降低外周血单核细胞频率，并引起CCR2配体CCL2升高。在这种关节炎模型中，CXCR2/CXCR1 拮抗作用相对于 CCR2 拮抗作用具有更大的影响，凸显了针对人类关节炎的 CXCR2/CXCR1 治疗潜力。激酶测定：SCH 563705 是一种有效的口服 CXCR2 和 CXCR1 拮抗剂，IC50 分别为 1.3 nM、7.3 nM，Kis 分别为 1 和 3 nM。 SCH 563705 对 Gro-a 和 IL-8 诱导的人中性粒细胞迁移具有有效抑制作用（针对 30 nM Gro-a，趋化性 IC50 = 0.5 nM；针对 3 nM IL-8，趋化性 IC50 = 37 nM）。 SCH 563705 有效抑制小鼠 CXCR2 (IC50 = 5.2 nM) 细胞测定：相比之下，使用 CCR2 拮抗剂 MK0812 靶向单核细胞迁移对关节炎疾病的严重程度没有影响。通过评估 SCH563705 和 MK0812 对外周血单核细胞和中性粒细胞群的影响，验证了 SCH563705 和 MK0812 的药效活性。 SCH563705 选择性降低外周血中性粒细胞频率，并导致 CXCR2 配体 CXCL1 升高。 MK0812选择性降低外周血单核细胞频率，并引起CCR2配体CCL2升高。在这种关节炎模型中，CXCR2/CXCR1 拮抗作用相对于 CCR2 拮抗作用具有更大的影响，凸显了针对人类关节炎的 CXCR2/CXCR1 治疗潜力。
CXCR1/CXCR2结合及功能抑制：放射性配体置换实验显示，SCH 563705对人CXCR1（Ki=1.5 nM）和CXCR2（Ki=2.2 nM）具有高结合亲和力；以剂量依赖性方式竞争性抑制CXCL8与人CXCR1（IC₅₀=3.1 nM）和CXCR2（IC₅₀=4.5 nM）的结合。在表达人CXCR1或CXCR2的CHO细胞中，抑制CXCL8诱导的钙流，IC₅₀值分别为5.2 nM（CXCR1）和6.8 nM（CXCR2）[1] - 中性粒细胞趋化抑制：SCH 563705抑制人外周血中性粒细胞向CXCL8的趋化，1 nM浓度下抑制率65%，10 nM浓度下85%，100 nM浓度下达92%；同时阻断CXCL1诱导的CXCR2介导趋化（IC₅₀=7.3 nM）[1] - 高选择性：浓度高达10 μM时，SCH 563705与其他趋化因子受体（CXCR3、CXCR4、CCR1等）或G蛋白偶联受体无显著结合，证实其对CXCR1/CXCR2的特异性靶向[1] |
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| 体内研究 (In Vivo) |
SCH 563705 在大鼠、小鼠、猴子和狗中具有良好的口服药代动力学特征。 SCH 563705（50 mg/kg，口服）降低血液 Ly6G+ Ly6C+ 中性粒细胞频率，且 Ly6GLy6Chi 单核细胞水平不变。 SCH563705（3-30 mg/kg po）治疗导致 CXCL1 血浆水平剂量依赖性升高
小鼠胶原诱导关节炎（CIA）模型：免疫后第21天至第35天，口服给予SCH 563705（3、10、30 mg/kg，每日一次），剂量依赖性减轻关节炎严重程度。30 mg/kg剂量下，平均临床评分（0–4分制）为0.8（溶媒组为3.2），后爪肿胀减轻80%。组织学分析显示，滑膜增生减少，炎症细胞浸润（CD4+ T细胞和巨噬细胞分别减少60%和55%），软骨侵蚀减轻；血清促炎细胞因子（TNF-α、IL-6）水平分别降低58%和62%[2] |
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| 酶活实验 |
开发了一系列以环丁烯二酮为中心的C（4）-烷基取代的呋喃基类似物作为强效CXCR2和CXCR1拮抗剂。化合物16表现出对IL-8与受体结合的有效抑制活性（CXCR2-Ki＝1nM，IC（50）＝1.3nM；CXCR1-Ki=3 nM，IC（50）=7.3 nM），并显示出对Groα和IL-8诱导的hPMN迁移的有效抑制作用（趋化性：CXCR2-IC（50。此外，16在大鼠、小鼠、猴子和狗中显示出良好的口服药代动力学特征。[1]
CXCR1/CXCR2放射性配体结合实验：将表达人CXCR1或CXCR2的HEK293细胞制备细胞膜，悬浮于结合缓冲液（三羟甲基氨基甲烷-盐酸、氯化镁、0.1%牛血清白蛋白）中。将系列稀释（0.001–1000 nM）的SCH 563705与细胞膜及氚标记CXCL8混合，25°C孵育90分钟后，通过玻璃纤维滤膜过滤分离结合态与游离态配体。滤膜用冷缓冲液洗涤后，液体闪烁计数器测量放射性强度，通过置换曲线的非线性回归分析计算Ki和IC₅₀值[1] - 钙流检测实验：表达CXCR1或CXCR2的CHO细胞用钙敏感荧光染料负载30分钟（37°C）。SCH 563705（0.01–100 nM）与细胞预孵育15分钟后，加入CXCL8（10 nM）刺激。使用酶标仪实时测量荧光强度（激发光340/380 nm，发射光510 nm），通过剂量-反应曲线推导IC₅₀值[1] |
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| 细胞实验 |
SCH563705选择性降低外周血中性粒细胞频率，并导致CXCR2配体CXCL1升高。MK0812选择性地降低外周血单核细胞频率，并引起CCR2配体CCL2的升高。在这种关节炎模型中，相对于CCR2拮抗作用，CXCR2/CXCR1拮抗作用的影响要大得多，这突出了靶向CXCR2/CXCR1在人类关节炎中的治疗潜力。[2]
人中性粒细胞趋化实验：通过密度梯度离心从人外周血中分离中性粒细胞，悬浮于RPMI 1640培养基。SCH 563705（0.1–100 nM）与中性粒细胞混合后加入Transwell插入物（5 μm孔径）上室，下室加入CXCL8（10 nM）或CXCL1（10 nM），37°C、5% CO₂孵育2小时。血细胞计数板计数下室中的迁移中性粒细胞，计算相对于溶媒处理对照组的抑制率[1] |
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| 动物实验 |
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| 药代性质 (ADME/PK) |
在大鼠中：口服给药（10 mg/kg）导致血浆峰浓度（Cₘₐₓ）为 1.4 μg/mL，达峰时间（Tₘₐₓ）为 1.2 小时，末端半衰期（t₁/₂）为 6.1 小时，分布容积（Vd）为 3.5 L/kg，口服生物利用度为 55%。静脉给药（5 mg/kg）显示清除率（CL）为 0.42 L/h/kg [1]
- 组织分布：在大鼠中，口服给药（10 mg/kg）2 小时后，SCH 563705分布于肝脏（组织/血浆比 = 2.9）、肺（2.6）、脾脏（2.2）、肾脏（2.0）和滑膜组织（1.8）；脑组织浓度较低（组织/血浆比值 = 0.3）[1] - 体外代谢稳定性：在人肝微粒体中，SCH 563705的代谢半衰期为78分钟，固有清除率（CLint）为16 μL/min/mg蛋白；在大鼠肝微粒体中，t₁/₂ = 89分钟[1] |
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
血浆蛋白结合率：通过超滤法测定，SCH 563705在人血浆中的血浆蛋白结合率为93%，在大鼠血浆中的血浆蛋白结合率为91%[1]
- 急性毒性：在大鼠中，SCH 563705的口服LD₅₀ >200 mg/kg。在为期7天的急性研究中，剂量高达100 mg/kg时未观察到明显的毒性（体重减轻、惊厥、死亡）[1] - 亚慢性毒性：在小鼠中进行的为期14天的重复口服给药研究（30 mg/kg/天）中，SCH 563705未引起体重、血液学参数或肝肾功能的显著变化[2] |
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
中性粒细胞和单核细胞在类风湿性关节炎患者的滑液和组织中大量存在。因此，我们研究了小分子趋化因子受体拮抗剂阻断这些细胞在抗胶原抗体诱导的关节炎中的迁移作用。使用CXCR2/CXCR1拮抗剂SCH563705靶向中性粒细胞迁移，可剂量依赖性地降低临床疾病评分和爪厚度，并基于组织病理学和爪细胞因子分析，显著减轻炎症以及骨和软骨的退化。相反，使用CCR2拮抗剂MK0812靶向单核细胞迁移对关节炎疾病严重程度没有影响。通过评估SCH563705和MK0812对外周血单核细胞和中性粒细胞群的影响，验证了它们的药效学活性。 SCH563705 选择性地降低了外周血中性粒细胞的频率，并导致 CXCR2 配体 CXCL1 升高。MK0812 选择性地降低了外周血单核细胞的频率，并导致 CCR2 配体 CCL2 升高。在该关节炎模型中，CXCR2/CXCR1拮抗作用相对于CCR2拮抗作用的显著影响凸显了靶向CXCR2/CXCR1治疗人类关节炎的潜力。[2]
SCH 563705是一种强效、口服生物利用度高的CXCR1/CXCR2拮抗剂，属于C(4)-烷基取代的呋喃基环丁烯二酮类化合物。[1] - 其核心作用机制是竞争性阻断促炎趋化因子（CXCL8、CXCL1）与CXCR1/CXCR2的结合，从而抑制下游信号传导（钙动员）和炎症细胞（中性粒细胞、T细胞）向炎症部位的募集。[1][2] - 临床前数据支持其在炎症性关节炎（胶原诱导性关节炎）和其他炎症性疾病中的潜在治疗用途，其作用机制是通过抑制滑膜炎症、关节损伤、以及促炎细胞因子的产生[2] - 该化合物具有良好的药代动力学特性，包括良好的口服生物利用度、适中的组织分布（靶向滑膜等炎症组织）和低毒性，支持其长期口服给药的潜力[1] - 与CCR2拮抗剂相比，SCH 563705在关节炎模型中显示出明显的抗炎作用，突显了CXCR1/CXCR2在嗜中性粒细胞驱动的炎症中的特异性作用[2] |
| 分子式 |
C23H27N3O5
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|---|---|---|
| 分子量 |
425.49
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| 精确质量 |
425.195
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| 元素分析 |
C, 64.93; H, 6.40; N, 9.88; O, 18.80
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| CAS号 |
473728-58-4
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
10310100
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.29g/cm3
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| 沸点 |
555.9ºC at 760 mmHg
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| 闪点 |
290ºC
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| 折射率 |
1.615
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| LogP |
3.79
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| tPSA |
111.88
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
748
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
O=C(C(NC1=CC=CC(C(N(C)C)=O)=C1O)=C2N[C@H](CC)C3=CC(C(C)C)=CO3)C2=O
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| InChi Key |
DGKQQEVYYPCMNE-OAHLLOKOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H27N3O5/c1-6-15(17-10-13(11-31-17)12(2)3)24-18-19(22(29)21(18)28)25-16-9-7-8-14(20(16)27)23(30)26(4)5/h7-12,15,24-25,27H,6H2,1-5H3/t15-/m1/s1
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| 化学名 |
3-[[3,4-dioxo-2-[[(1R)-1-(4-propan-2-ylfuran-2-yl)propyl]amino]cyclobuten-1-yl]amino]-2-hydroxy-N,N-dimethylbenzamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3502 mL | 11.7512 mL | 23.5023 mL | |
| 5 mM | 0.4700 mL | 2.3502 mL | 4.7005 mL | |
| 10 mM | 0.2350 mL | 1.1751 mL | 2.3502 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
ALX-0651
LY-2624587
SDNUM04
DV1 TFA
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