| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 500μg |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
FAP (IC50 = 3.2 nM); PREP (IC50 = 1.8 μM)
In vitro activity: SP-13786 (formerly known as FAP-IN-1) is a novel, potent and highly selective inhibitor of fibroblast activation protein (FAP) with IC50 of 3.2 nM; it also inhibits prolyl oligopeptidase (PREP) with an IC50 of 1.8 μM. Fibroblast activation protein (FAP) is a serine protease related to dipeptidyl peptidase IV (DPPIV). It has been convincingly linked to multiple disease states involving remodeling of the extracellular matrix. FAP inhibition is investigated as a therapeutic option for several of these diseases, with most attention so far devoted to oncology applications. The log D values, plasma stabilities, and microsomal stabilities of SP-13786 were found to be highly satisfactory. Pharmacokinetic evaluation in mice of SP-13786 demonstrated high oral bioavailability, plasma half-life, and the potential to selectively and completely inhibit FAP in vivo. Kinase Assay: SP-13786 (formerly known as FAP-IN-1) is a novel, potent and highly selective inhibitor of fibroblast activation protein (FAP) with IC50 of 3.2 nM; it also inhibits prolyl oligopeptidase (PREP) with an IC50 of 1.8 μM. Cell Assay: FAP-IN-1 is also found to have better FAP/PREP selectivity and a very proficient ligand efficiency of 0.34. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：SP-13786（以前称为 FAP-IN-1）是一种新型、有效、高选择性的成纤维细胞活化蛋白（FAP）抑制剂，IC50 为 3.2 nM；它还抑制脯氨酰寡肽酶 (PREP)，IC50 为 1.8 μM。成纤维细胞激活蛋白 (FAP) 是一种与二肽基肽酶 IV (DPPIV) 相关的丝氨酸蛋白酶。它与涉及细胞外基质重塑的多种疾病状态有着令人信服的联系。 FAP 抑制作为其中几种疾病的治疗选择进行了研究，迄今为止，大多数注意力都集中在肿瘤学应用上。 SP-13786 的 log D 值、血浆稳定性和微粒体稳定性非常令人满意。 SP-13786 在小鼠中的药代动力学评估显示出较高的口服生物利用度、血浆半衰期以及体内选择性和完全抑制 FAP 的潜力。激酶测定：SP-13786（以前称为 FAP-IN-1）是一种新型、有效、高选择性的成纤维细胞活化蛋白（FAP）抑制剂，IC50 为 3.2 nM；它还抑制脯氨酰寡肽酶 (PREP)，IC50 为 1.8 μM。细胞测定：还发现 FAP-IN-1 具有更好的 FAP/PREP 选择性和非常熟练的配体效率（0.34）。
UAMC1110 对 FAP 表现出强效抑制活性，IC₅₀ 为 3 nM，并且对相关的脯氨酸肽酶 PREP 具有高选择性（IC₅₀ > 1.8 µM，SI > 562.5）。在浓度高达 100 µM 时，对 DPPIV、DPP9 或 DPP2 没有显著抑制。 该化合物显示出高动力学溶解度（>200 µM）和 log D 值为 1.0。 它在小鼠（6 小时后 85% 未变化）和大鼠（6 小时后 95% 未变化）血浆中表现出良好的稳定性。 在大鼠肝微粒体中也显示出高稳定性（6 小时后 94% 未变化）。 在浓度高达 64 µM 时，未观察到对人胚胎肺成纤维细胞 MRC-5 的细胞毒性。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在 PK 研究中，FAP-IN-1 是 FAP 最广泛、持续时间最长的抑制剂。没有观察到紧密结合行为，并且该抑制剂证明可逆地与 FAP 结合。 FAP-IN-1 在小鼠中的药代动力学评估显示出较高的口服生物利用度、血浆半衰期以及体内选择性和完全抑制 FAP 的潜力
在雄性 Wistar 大鼠中单次口服给药（20 mg/kg）后，UAMC1110 在 0.33 小时达到最大血药浓度（Cₘₐₓ）14.6 µg/mL，消除半衰期（T₁/₂）为 3.4 小时，口服生物利用度为 74%。 对给药大鼠血浆样本的离体分析表明，单次口服剂量（20 mg/kg）的 UAMC1110 在所有测量时间点（5 分钟至 24 小时）均导致血浆 FAP 活性抑制超过 85%，表明在体内实现了完全或接近完全且持久的靶点占据。[1] |
| 酶活实验 |
基于透析实验的探针可逆性研究[2]
重组人FAP （rhFAP）在37°C下孵育15分钟，探针浓度预计可抑制约90%的FAP活性(5.1.08 nM；6: 2.50 nM；7: 1.35 nM；UAMC1110: 0.77 nM稀释于FAP测定缓冲液：50 mM Tris-HCl pH 8.0, 140 mM NaCl和1 mg/ml BSA)。用0.0002% DMSO孵育rhFAP作为溶剂对照。孵育15分钟后，测定FAP活性，如Bracke et al.（2019）发表的。随后，使用10 kDa截止Slide-A-Lyzer MINI透析装置，在4°C下对FAP测定缓冲液进行透析。在3小时、6小时、24小时、3天和7天后交换缓冲液（14ml），并在每个时间点后进行FAP活性测定。对于UAMC1110亲本化合物，仅在第3天和第7天测量FAP活性。 使用特定的显色底物，通过分光光度法测定化合物对 FAP、PREP、DPPIV、DPP9 和 DPP2 的抑制效力（IC₅₀）。 FAP 活性测定使用底物 Ala-Pro-对硝基苯胺（2 mM），在 50 mM Tris、1 M NaCl、1 mg/mL 牛血清白蛋白、pH 7.4 的缓冲液中进行。使用重组小鼠 FAP。 PREP 活性测定使用底物 Z-Gly-Pro-对硝基苯胺（0.25 mM），在 50 mM Tris、pH 7.5 的缓冲液中进行。使用重组人 PREP。 DPPIV 活性测定使用底物 Gly-Pro-对硝基苯胺（100 µM），在 50 mM Tris、pH 8.3 的缓冲液中进行。酶从人精浆中纯化获得。 DPPII 活性测定使用底物 Lys-Ala-对硝基苯胺（1 mM），在 50 mM 柠檬酸-磷酸盐、pH 5.5 的缓冲液中进行。酶从人精浆中纯化获得。 DPP9 活性测定使用底物 Ala-Pro-对硝基苯胺（300 µM），在 50 mM Tris、1 mg/mL 牛血清白蛋白、pH 7.4 的缓冲液中进行。酶从牛睾丸中纯化获得。 底物浓度选择在 Kₘ 值附近。在加入底物前，抑制剂与酶在 37°C 下预孵育 10 分钟。监测 405 nm 处吸光度的增加。根据剂量反应曲线计算 IC₅₀ 值。[1] |
| 细胞实验 |
成纤维细胞活化蛋白（FAP）是一种脯氨酸选择性蛋白酶，属于丝氨酸蛋白酶S9家族。它通常在肿瘤微环境（TME）中高度表达，特别是在肿瘤基质的主要细胞成分——癌症相关成纤维细胞中。其酶活性在TME中的确切作用在很大程度上仍然未知。因此，能够在TME中对FAP进行选择性的、基于活动的可视化的工具可以帮助揭示FAP的功能。我们描述了基于FAP抑制剂UAMC1110的三种不同活性探针（生物素-，Cy3-和cy5标记）的合成，生化表征和应用。UAMC1110是一种内部开发的分子，被认为是最有效和选择性的FAP抑制剂。我们证明这三种探针对相关的S9家族成员具有亚纳摩尔的FAP亲和力和明显的选择性。此外，我们报道了荧光Cy3-和cy5标记探针能够选择性地检测细胞背景下的FAP，使这些化学探针非常适合进一步的生物学研究。此外，在患者来源的尿路上皮肿瘤冷冻切片中，提供了原位FAP活性染色的概念证明。前沿化学。Reference: Front Chem. 2021 Apr 14;9:640566.
在 MRC-5SV2 人胚胎二倍体成纤维细胞上评估细胞毒性。细胞在补充有 L-谷氨酰胺、NaHCO₃ 和 5% 灭活胎牛血清的 MEM 培养基中，于 37°C、5% CO₂ 条件下培养。 细胞暴露于测试化合物特定时间。使用 MTT 法评估细胞活力。测试的最高浓度为 64 µM。[1] |
| 动物实验 |
20 mg/kg；口服；5 mg/kg；静脉注射 大鼠：测定抑制剂 4、5、60 (FAP-IN-1) 和 61 在大鼠体内的药代动力学参数。每种抑制剂均使用 6 只雄性大鼠进行治疗，其中 3 只大鼠以 5 mg/kg 的剂量单次静脉注射给药。另外 3 只大鼠以 20 mg/kg 的剂量口服给药。分别于给药后 0.083、0.25、0.5、1、2、4、6 和 24 小时采集血样。采用超高效液相色谱-串联质谱法 (UPLC MS/MS) 测定抑制剂浓度，并使用标准算法计算药代动力学参数。 药代动力学研究采用雄性 Wistar 大鼠（约 250 g）。对于每种化合物，将六只大鼠分为两组（每组 n=3）。 一组大鼠单次静脉注射（iv）PEG₂₀₀ 制剂的化合物，剂量为 5 mg/kg。 另一组大鼠单次口服（po）（灌胃）PEG₂₀₀ 制剂的化合物，剂量为 20 mg/kg。 分别于给药后 0.083、0.25、0.5、1、2、4、6 和 24 小时，通过尾静脉或心脏穿刺采集血样。 分离血浆后，于 -20°C 保存直至分析。采用超高效液相色谱-串联质谱法（UPLC-MS/MS）测定血浆中抑制剂的浓度。采用标准非房室模型分析计算药代动力学参数。[1] 为了评估体外FAP抑制作用，在排除可溶性PREP活性的条件下，使用底物Z-Gly-Pro-AMC测定PK研究期间采集的血浆样本中的残余FAP活性。并将活性与载体处理的对照组进行比较。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
大鼠口服生物利用度 = 51%
T1/2 = 3.2 小时 UAMC1110 显示出高动力学溶解度 (>200 µM)。 测得的 log D 值为 1.0。 它在小鼠血浆（6 小时后 85% 未发生变化）和大鼠血浆（6 小时后 95% 未发生变化）中均表现出良好的稳定性。 它在大鼠肝微粒体中表现出高稳定性（6 小时后 94% 未发生变化）。 在大鼠中，单次静脉注射 (5 mg/kg) 后，其 Cₘₐₓ 为 11.8 µg/mL，AUC 为 23.4 µg·h/mL，清除率 (Cl) 为 2.83 mL/min，分布容积 (Vz) 为 0.43 L，半衰期 (T₁/₂) 为 1.74 小时。单次口服给药（20 mg/kg）后，其达峰时间（Tₘₐₓ）为 0.33 小时，血药浓度（Cₘₐₓ）为 14.6 µg/mL，曲线下面积（AUC）为 76.7 µg·h/mL，清除率（Cl）为 1.55 mL/min，分布容积（Vz）为 0.34 L，半衰期（T₁/₂）为 3.4 小时，相对口服生物利用度为 74%。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在最高测试浓度（64 µM）下，未观察到MRC-5细胞的细胞毒性迹象。[1]
在体内大鼠药代动力学研究中，所有接受UAMC1110（静脉注射和口服）治疗的动物在观察期或尸检时均未表现出毒性迹象，这与导致死亡的相关化合物4形成鲜明对比。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
成纤维细胞活化蛋白 (FAP) 是一种丝氨酸蛋白酶，与二肽基肽酶 IV (DPPIV) 相关。它已被证实与多种涉及细胞外基质重塑的疾病状态密切相关。FAP 抑制剂正被研究作为治疗多种此类疾病的潜在策略，目前的研究主要集中在肿瘤学应用方面。我们此前发现 N-4-喹啉酰基-Gly-(2S)-氰基脯氨酸骨架可能是一种高效选择性 FAP 抑制剂的潜在起始结构。在本研究中，我们详细探讨了围绕该核心骨架的构效关系。我们报道了经过充分优化的化合物，这些化合物对相关的二肽基肽酶 (DPP) DPPIV、DPP9、DPPII 和脯氨酰寡肽酶 (PREP) 表现出低纳摩尔级的抑制活性和高选择性。所选化合物的 log D 值、血浆稳定性和微粒体稳定性均非常令人满意。在小鼠中进行的药代动力学评估表明，所选抑制剂具有较高的口服生物利用度、血浆半衰期，并具有在体内选择性且完全抑制FAP的潜力。[1]
成纤维细胞活化蛋白（FAP）是一种脯氨酸选择性蛋白酶，属于S9家族丝氨酸蛋白酶。它通常在肿瘤微环境（TME）中高表达，尤其是在肿瘤基质的主要细胞成分——癌相关成纤维细胞中。其酶活性在TME中的确切作用仍不甚明了。因此，能够选择性地、基于活性可视化TME中FAP的工具有助于揭示FAP的功能。我们描述了基于FAP抑制剂UAMC1110的三种不同活性探针（生物素、Cy3和Cy5标记）的合成、生化表征和应用。UAMC1110是我们自主研发的分子，被认为是目前最有效、选择性最高的FAP抑制剂。我们证明这三种探针具有亚纳摩尔级的FAP亲和力，并且对相关的S9家族成员具有显著的选择性。此外，我们发现荧光Cy3和Cy5标记的探针能够在细胞环境中选择性地检测FAP，这使得这些化学探针非常适合用于进一步的生物学研究。此外，我们还提供了在患者来源的尿路上皮肿瘤冷冻切片中进行原位FAP活性染色的概念验证。[2] UAMC1110是一种(4-喹啉酰基)甘氨酰基-2-氰基吡咯烷衍生物，具体而言，是在P1位具有4,4-二氟化吡咯烷环的化合物。它是本研究中报道的最有效和选择性的FAP抑制剂之一。 该化合物可逆地与FAP结合，并且不表现出缓慢的紧密结合动力学。观察到的体外FAP抑制作用的延长主要归因于其良好的药代动力学半衰期。 作者强调了该系列化合物的结构相似性，并指出在大鼠体内观察到母体化合物4具有意想不到的毒性，其原因尚不清楚，而UAMC1110则未观察到这种毒性。[1] |
| 分子式 |
C₁₇H₁₄F₂N₄O₂
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|---|---|---|
| 分子量 |
344.32
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| 精确质量 |
344.108
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| 元素分析 |
C, 59.30; H, 4.10; F, 11.04; N, 16.27; O, 9.29
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| CAS号 |
1448440-52-5
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| 相关CAS号 |
1448440-52-5;
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| PubChem CID |
71621488
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| 外观&性状 |
Typically exists as White to off-white solid at room temperature
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
676.4±55.0 °C at 760 mmHg
|
|
| 闪点 |
362.9±31.5 °C
|
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.1 mmHg at 25°C
|
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| 折射率 |
1.621
|
|
| LogP |
0.22
|
|
| tPSA |
86.1
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
|
| 重原子数目 |
25
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| 分子复杂度/Complexity |
588
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
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| SMILES |
FC1(CN(C(CNC(C2C=CN=C3C=CC=CC=23)=O)=O)[C@H](C#N)C1)F
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| InChi Key |
PUOOCZVRHBHJRS-NSHDSACASA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H14F2N4O2/c18-17(19)7-11(8-20)23(10-17)15(24)9-22-16(25)13-5-6-21-14-4-2-1-3-12(13)14/h1-6,11H,7,9-10H2,(H,22,25)/t11-/m0/s1
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| 化学名 |
N-[2-[(2S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]quinoline-4-carboxamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.9043 mL | 14.5214 mL | 29.0428 mL | |
| 5 mM | 0.5809 mL | 2.9043 mL | 5.8086 mL | |
| 10 mM | 0.2904 mL | 1.4521 mL | 2.9043 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
 J Med Chem.2014 Apr 10;57(7):3053-74. |
SUAM 1221
DOTA.SA.FAPi TFA
Prolyl endopeptidase inhibitor 2
Suc-Ala-Pro-pNA
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COA
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463611831
