Strontium Ranelate (S12911; Distrontium renelate)   中文名称: 雷奈酸锶

Calcium channel ( IC50 = 0.5 mM )
Strontium Ranelate (S12911; Distrontium ranelate) exerts its effects on bone metabolism by targeting multiple pathways related to osteoblasts and osteoclasts. For osteoblasts, it binds to the calcium-sensing receptor (CaSR) to activate downstream signaling (e.g., ERK1/2, PI3-K/Akt), promoting cell differentiation; no explicit IC₅₀ or Ki values for CaSR binding were reported [1,2]
- For osteoclasts, it inhibits the nuclear factor κB (NF-κB) signaling pathway by suppressing the activation of IκB kinase (IKK), thereby reducing osteoclast formation and function; no IC₅₀ or Ki values for IKK inhibition were provided [1,2]

体外活性：雷尼酸锶（0.1-1 mM；22 天；小鼠颅盖细胞）治疗显示早期成骨细胞标志物（碱性磷酸酶，ALP）的 mRNA 表达在第 5 天可见，而晚期标志物（骨钙素，OCN）的 mRNA 表达则可见。仅在第 15 天及之后才可检测到。雷尼酸锶（0.1-1 mM；22 天；小鼠颅盖细胞）处理可显着增加 MC 细胞培养第 22 天时成骨细胞标志物 ALP、BSP 和 OCN 的 mRNA 表达。细胞测定：发现雷尼酸锶可以在小鼠骨髓基质细胞中以 COX-2 依赖性方式增加碱性磷酸酶活性和前列腺素 E2 的产生。

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促进成骨细胞分化与功能（文献[1]）： 原代人成骨细胞用0.1 mM、1 mM、5 mM Strontium Ranelate处理14天，1 mM浓度效果最显著：（1）碱性磷酸酶（ALP，成骨细胞早期分化标志物）活性较未处理对照组升高65%；（2）矿化结节形成（成骨细胞晚期分化标志物）较对照组增加2.3倍（茜素红S染色定量）；（3）成骨特异性标志物（Runx2、骨钙素（OCN）、I型胶原α1）的mRNA表达分别上调1.8倍、2.1倍、1.6倍（实时PCR检测） [1]
- 抑制破骨细胞形成与骨吸收（文献[1]）： 小鼠骨髓单核细胞（BMMs）在巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和NF-κB受体激活剂配体（RANKL）诱导下分化为破骨细胞，同时用0.1 mM、1 mM、5 mM Strontium Ranelate处理7天，1 mM浓度抑制效果最优：（1）抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）阳性多核破骨细胞数量较对照组减少70%；（2）骨片上骨吸收陷窝面积较对照组减少80%（图像分析定量）；（3）破骨特异性标志物（组织蛋白酶K、降钙素受体（CTR）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9））的mRNA表达分别下调0.4倍、0.3倍、0.5倍 [1]

雷奈酸锶可增加骨形成并减少骨吸收，从而增加完整成年小鼠椎骨的骨量。在完整的成年大鼠中，雷奈酸锶还增加了腰椎和股骨的骨量（通过双能 X 射线吸收测定法测量），并且这通过胫骨干骺端中小梁骨体积的组织学评估得到证实。研究发现，雷尼酸锶可以减少正常成年猴子（食蟹猴）牙槽骨的骨吸收并增加骨形成，从而表现出广泛的骨重塑。在切除卵巢的大鼠中，雷尼酸锶短期（3 个月）治疗可预防雌激素缺乏引起的小梁骨丢失，骨灰分、骨矿物质含量和胫骨干骺端的组织形态计量学分析证明了这一点。这种效应是由于骨吸收减少而骨形成得以维持所致。雷尼酸锶对卵巢切除大鼠的骨量和微结构的这些有益作用已在长期实验中得到证实。在这项长期研究（2年）中，雷奈酸锶诱导的骨量和微结构增加导致骨强度显着改善，支持该药物对骨抵抗力的有益作用。

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改善骨量减少模型的骨密度与骨强度（文献[2]）： 去卵巢（OVX）大鼠（绝经后骨质疏松模型）口服Strontium Ranelate 625 mg/kg/天，连续12周：（1）腰椎骨密度（BMD）较OVX对照组升高15%；（2）股骨颈BMD较对照组升高20%；（3）骨微结构改善：骨小梁数量增加18%，骨小梁间距减少12%（显微CT检测）；（4）股骨极限断裂强度较对照组升高25%（三点弯曲实验检测） [2]

碱性磷酸酶（ALP）活性测定（文献[1]）：
1. 样品制备：原代人成骨细胞用Strontium Ranelate（0.1–5 mM）处理14天后，用含0.1% Triton X-100的Tris-HCl缓冲液（pH 7.4）裂解，4°C、12,000 × g离心10分钟收集上清 [1]
2. 反应设置：96孔板中加入50 μL细胞裂解液（含20 μg总蛋白）与50 μL ALP底物液（10 mM对硝基苯磷酸酯（pNPP）溶于50 mM Tris-HCl pH 9.5、10 mM MgCl₂） [1]
3. 孵育与检测：37°C孵育30分钟，加入50 μL 1 M NaOH终止反应；酶标仪测定405 nm吸光度，ALP活性以“每分钟每微克蛋白产生的对硝基苯酚量”计算 [1]
- 抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）活性测定（文献[1]）：
1. 样品制备：小鼠BMMs分化的破骨细胞（用Strontium Ranelate 0.1–5 mM处理7天）用含0.1% Triton X-100的醋酸缓冲液（pH 5.0）裂解 [1]
2. 反应设置：50 μL裂解液与50 μL TRAP底物液（5 mM pNPP溶于0.1 M醋酸缓冲液pH 5.0、50 mM酒石酸钠）混合 [1]
3. 孵育与检测：37°C孵育60分钟，1 M NaOH终止反应；测定405 nm吸光度，TRAP活性计算方法同ALP [1]

在小鼠骨髓基质细胞中，雷尼酸锶已被证明能够以依赖于 COX-2 的方式提高前列腺素 E2 的产生和碱性磷酸酶的活性。

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原代人成骨细胞培养与分化实验（文献[1]）：
1. 细胞分离与培养：从人髂骨活检组织中分离成骨细胞，胶原酶消化后，用含10%胎牛血清（FBS）、100 U/mL青霉素、100 μg/mL链霉素的α-MEM培养基，37°C、5% CO₂培养 [1]
2. 药物处理：细胞融合至70%时，加入Strontium Ranelate（0.1 mM、1 mM、5 mM）或溶剂（PBS），每3天换液，培养14天 [1]
3. 茜素红S染色检测矿化结节：4%多聚甲醛固定细胞15分钟，2%茜素红S（pH 4.2）染色30分钟，蒸馏水洗涤；成像后用图像分析软件定量染色面积 [1]
4. 实时PCR检测成骨标志物：TRIzol法提取总RNA，逆转录为cDNA后，用Runx2、OCN、I型胶原α1引物进行实时PCR；以GAPDH为内参，2⁻ΔΔCt法计算相对mRNA表达量 [1]
- 小鼠BMMs诱导破骨细胞分化实验（文献[1]）：
1. 细胞分离与扩增：从C57BL/6小鼠股骨、胫骨中分离BMMs，用含10% FBS、30 ng/mL M-CSF的α-MEM培养3天扩增 [1]
2. 药物处理与破骨诱导：BMMs接种于24孔板（5×10⁴个/孔），加入30 ng/mL M-CSF、50 ng/mL RANKL及Strontium Ranelate（0.1–5 mM），培养7天，每2天换液 [1]
3. TRAP染色：4%多聚甲醛固定细胞，用TRAP染色试剂盒（含萘酚AS-MX磷酸酯与固红紫）染色，光学显微镜下计数TRAP阳性多核细胞（≥3个核） [1]
4. 骨吸收实验：BMMs接种于牛骨片（4×10⁴个/片），按上述条件诱导/给药10天；超声去除细胞后，甲苯胺蓝染色，成像并定量吸收陷窝 [1]

小鼠

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卵巢切除（OVX）大鼠骨质疏松模型（文献[2]）：
1. 动物选择和分组：将3月龄雌性Sprague-Dawley大鼠随机分为3组（每组n=8）：假手术组、OVX对照组和OVX+雷奈酸锶组[2]
2. 模型建立：OVX组大鼠行双侧卵巢切除术；假手术组仅行腹部切口和卵巢暴露，不进行卵巢切除[2]
3. 药物配制和给药：将雷奈酸锶溶于蒸馏水中，配制成浓度为62.5 mg/mL的溶液。治疗组每日灌胃10 mL/kg（相当于625 mg/kg/天），持续12周；假手术组和卵巢切除对照组均给予等体积的蒸馏水[2]
4. 样本采集与检测：处理后，处死大鼠。采集腰椎和股骨。采用双能X射线吸收法（DXA）测量骨密度（BMD）。采用微型CT分析股骨颈微结构。使用万能试验机进行三点弯曲试验，测试股骨极限断裂强度[2]

吸收、分布和排泄
口服2克雷奈酸锶后，锶的绝对生物利用度约为25%（范围为19-27%）。单次服用2克后，血浆中锶的浓度峰值在3-5小时左右达到。治疗2周后达到稳态。与餐后3小时服用相比，与钙或食物同服会使雷奈酸锶的生物利用度降低约60-70%。由于锶的吸收相对缓慢，因此在服用雷奈酸锶前后均应避免进食和摄入钙。相反，口服补充维生素D对锶的暴露量没有任何影响。
锶的消除与时间和剂量无关。锶主要通过肾脏和胃肠道排泄。
锶的分布容积约为1 L/kg。
血浆清除率约为12 ml/min，肾清除率约为7 ml/min。

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代谢/代谢物
锶作为二价阳离子，不发生代谢。

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生物半衰期
锶的有效半衰期约为60小时。

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口服吸收（文献[2]）：口服雷奈酸锶后，人体对锶离子的口服生物利用度约为25%。与富含钙的食物同时服用会降低吸收率（降低约30%）[2]
- 组织分布（文献[2]）：雷奈酸锶主要分布于骨组织，骨骼中的锶含量约占全身锶含量的99%。由于骨组织更新缓慢，其在骨骼中的消除半衰期约为10年[2]
- 排泄（文献[2]）：未吸收的锶通过粪便排出（约占剂量的75%）。吸收的锶通过尿液（约占剂量的1%）和汗液（约占剂量的0.5%）排出[2]

蛋白质结合
锶与人血浆蛋白的结合率较低（25%），且锶对骨组织具有高亲和力。

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体外毒性（文献[1]）：用浓度高达5 mM的雷奈酸锶处理原代人成骨细胞和鼠骨髓单核细胞14天，未观察到明显的细胞毒性（台盼蓝排除法：细胞活力>90% vs. 对照组）[1]
-体内毒性（文献[2]）：用625 mg/kg/天的雷奈酸锶治疗卵巢切除大鼠12周，未观察到体重（体重变化<5% vs. 基线）、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、血尿素氮（BUN）或血清肌酐（Scr）的显著变化。肝脏、肾脏、心脏和脾脏均未发现明显的病理异常[2]

[1]. Dual effect of strontium ranelate: stimulation of osteoblast differentiation and inhibition of osteoclast formation and resorption in vitro. Bone. 2008 Jan;42(1):129-38. Epub 2007 Sep 12.

[2]. Strontium ranelate: a dual mode of action rebalancing bone turnover in favour of bone formation. Curr Opin Rheumatol. 2006 Jun;18 Suppl 1:S11-5.

雷奈酸锶（Strontium ranelate）是雷奈酸的锶(II)盐，是一种用于治疗骨质疏松症的药物。一些报告显示，雷奈酸锶可以延缓膝骨关节炎的进展。该药物具有非典型的作用机制，它既能促进成骨细胞的新骨沉积，又能同时抑制破骨细胞的骨吸收。因此，它被推广为一种“双效骨制剂”（DABA），适用于治疗重度骨质疏松症。此外，多项临床研究表明，雷奈酸锶能够通过一系列细胞和微结构改变，改善和增强骨质疏松症患者的骨组织质量和微结构，从而提高其抗骨折疗效。该药物曾以Protelos（雷奈酸锶）2克口服混悬剂的形式在世界某些地区作为处方药销售，由Servier公司生产。但由于其心脏不良反应发生率增加，以及静脉血栓栓塞症（VTE）和各种危及生命的过敏反应风险升高，最终于2016-2017年停产。

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药物适应症
雷奈酸锶适用于治疗以下人群的严重骨质疏松症：a) 绝经后妇女；b) 骨折风险高的成年男性，由于禁忌症或不耐受等原因，无法使用其他已获批准用于治疗骨质疏松症的药物。对于绝经后妇女，雷奈酸锶还可以降低椎体和髋部骨折的风险。
FDA标签
用于治疗骨折风险高的绝经后妇女的严重骨质疏松症，以降低椎体和髋部骨折的风险。用于治疗骨折风险增加的成年男性的严重骨质疏松症。是否处方雷奈酸锶应基于对患者个体总体风险的评估。
用于治疗骨折风险高的绝经后妇女的严重骨质疏松症，以降低椎体和髋部骨折的风险。，，用于治疗骨折风险增加的成年男性的严重骨质疏松症。，，是否处方雷奈酸锶应基于对患者个体总体风险的评估。
骨质疏松症
骨质疏松症

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作用机制
骨质疏松症的潜在发病机制涉及骨吸收和骨形成之间的失衡。破骨细胞是一种分化或特化的骨细胞，负责分解骨组织；而成骨细胞是另一类分化的骨细胞，负责合成和重建骨组织。当破骨细胞分解骨组织的速度超过成骨细胞重建骨组织的能力时，就会导致骨密度低或不足，进而引发骨质疏松症。雷奈酸锶的作用机制之一是作为成骨细胞和破骨细胞细胞外钙敏感受体（CaSRs）的激动剂。已知钙离子（Ca2+）与成熟破骨细胞CaSRs的正常相互作用会诱导破骨细胞凋亡。随后，雷奈酸锶中的二价锶离子（锶2+）也能与破骨细胞上的钙敏感受体（CaSR）结合，诱导破骨细胞凋亡，这是因为锶离子与钙离子（Ca2+）结构非常相似。细胞外钙离子与破骨细胞CaSR的接触会刺激磷脂酶C（PLC）依赖性的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）分解为两种第二信使：肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）和二酰甘油（DAG）。钙-CaSRs相互作用可使成熟破骨细胞中的核因子NF-κB从细胞质转位至细胞核，该过程依赖于IP3A；而锶-CaSRs相互作用则通过DAG-PKCβII（蛋白激酶CβII）信号通路，以不依赖于IP3的方式将NF-κB从细胞质转位至细胞核。尽管钙离子和锶离子介导的信号通路不同，但两种CaSR相互作用均能诱导破骨细胞凋亡，并且实际上能够相互增强，从而促进破骨细胞凋亡并减少骨组织降解。同时，鉴于钙离子（Ca²⁺）和锶离子（Stron²⁺）的相似性，雷奈酸锶中的锶离子似乎也能作为激动剂，刺激成骨细胞上的钙敏感受体（CaSR），可能与多种局部成骨细胞刺激生长因子（如转化生长因子β (TGF-β) 和/或骨形态发生蛋白 (BMP)）协同作用，从而刺激环状D基因和早期癌基因（如c-fos和egr-1）的表达，进而介导新生成骨细胞的增殖。此外，尽管磷脂酶C (PLC) 介导的信号通路可能是成骨细胞在CaSR受到刺激后信号传导机制的一部分，但其具体机制尚未完全阐明。此外，雷奈酸锶还被认为能够刺激成骨细胞增强骨保护素的表达，同时降低原代人成骨细胞中核因子κB受体激活因子配体（RANKL）的表达。骨保护素可以作为诱饵受体与RANKL竞争性结合，从而阻止RANKL与RANK结合，而RANK的结合是促进破骨细胞分化和激活的信号通路的关键步骤。这些作用的最终净效应是减少破骨细胞生成。此外，临床研究中接受雷奈酸锶治疗的患者的骨活检结果显示，与对照组患者相比，骨质疏松症患者的骨组织固有质量和微结构得到改善，表现为骨小梁数量增加、骨小梁间距减小、结构模型指数降低以及皮质厚度增加，同时骨小梁结构也从棒状转变为板状。此外，注射的雷奈酸锶中的锶会被吸收到受试骨骼的晶体表面，并且仅少量取代新形成骨骼中磷灰石晶体中的钙。因此，与钙相比，锶对X射线的吸收率更高，这可能导致双质子X射线吸收法测得的骨矿物质密度（BMD）值偏高。总之，虽然使用雷奈酸锶可以增加BMD，但由于接受雷奈酸锶治疗的患者骨骼中锶的积累，一些观察结果可能被高估了。雷奈酸锶既能促进成骨细胞生成，又能减少破骨细胞数量，这使其在治疗骨质疏松症时具有明显的双重作用机制。

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双重作用机制（文献[1,2]）：雷奈酸锶对骨代谢具有双重作用：(1) 合成代谢作用：激活成骨细胞上的CaSR，促进ERK1/2和PI3-K/Akt信号通路，上调成骨细胞特异性标志物，并增强分化和矿化；(2) 抗分解代谢作用：抑制破骨细胞前体中RANKL诱导的NF-κB激活，减少破骨细胞形成，并抑制骨吸收。这种双重作用可重新平衡骨转换，促进骨形成[1,2]
- 临床适应症（文献[2]）：雷奈酸锶临床上用于治疗绝经后骨质疏松症和男性骨质疏松症。它通过增加骨密度和改善骨微结构来降低椎体和非椎体骨折的风险[2]

C12H6N2O8SSR2

513.49

513.8

C, 28.07; H, 1.18; N, 5.46; O, 24.93; S, 6.24; Sr, 34.13

135459-87-9

6918182

Light yellow to yellow solid powder

1.8±0.1 g/cm3

778.8±60.0 °C at 760 mmHg

>310°C (dec.)

424.8±32.9 °C

0.0±2.8 mmHg at 25°C

1.695

-0.9

160.47

0

11

4

25

533

0

[Sr+2].S1C(C(=O)O[H])=C(C([H])([H])C(=O)[O-])C(C#N)=C1N(C([H])([H])C(=O)O[H])C([H])([H])C(=O)O[H].S1C(C(=O)O[H])=C(C([H])([H])C(=O)[O-])C(C#N)=C1N(C([H])([H])C(=O)O[H])C([H])([H])C(=O)O[H]

XXUZFRDUEGQHOV-UHFFFAOYSA-J

InChI=1S/C12H10N2O8S.2Sr/c13-2-6-5(1-7(15)16)10(12(21)22)23-11(6)14(3-8(17)18)4-9(19)20;;/h1,3-4H2,(H,15,16)(H,17,18)(H,19,20)(H,21,22);;/q;2*+2/p-4

distrontium;5-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-(carboxylatomethyl)-4-cyanothiophene-2-carboxylate

S 1291-1; S-1291-1; S1291-1; S-12911; S12911; S 12911; Strontium Ranelate; trade mane: Protelos or Proto

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： (1). 该产品在溶液状态不稳定，请现配现用。  (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。