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TAK-960 dihydrochloride

别名: TAK-960; TAK960 dihydrochloride; TAK 960 dihydrochloride
目录号: V4582 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
TAK-960 DiHCl 是 TAK960 的二盐酸盐，是一种口服生物可利用的、有效的、选择性 PLK1 polo 样激酶 1 (PLK1) 抑制剂，在 10 μM ATP 下的 IC50 为 0.8 nM。
TAK-960 dihydrochloride CAS号: 1137868-52-0
产品类别: PLK
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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  • TAK-960 hydrochloride
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产品说明书
产品描述
TAK-960 DiHCl 是 TAK960 的二盐酸盐，是一种口服生物可利用的、有效的、选择性 PLK1 polo 样激酶 1 (PLK1) 抑制剂，在 10 μM ATP 下的 IC50 为 0.8 nM。
生物活性&实验参考方法
靶点
PLK1 (IC50 = 0.8 nM); PLK2 (IC50 = 16.9 nM); PLK3 (IC50 = 50.2 nM); FAK/PTK2 (IC50 = 19.6 nM); MLCK/MYLK (IC50 = 25.6 nM); FES/FPS (IC50 = 58.2 nM);
TAK-960 dihydrochloride treatment results in increased phosphorylation of histone H3 (pHH3), aberrant polo mitosis morphology, and accumulation of G2-M cells. With mean EC50 values ranging from 8.4 to 46.9 nM, TAK-960 dihydrochloride (2-1000 nM; 72 hours) inhibits the proliferation of multiple cancer cell lines, but not nondividing normal cells[1].
TAK-960 dihydrochloride (8 nM) causes G2/M cell cycle arrest without causing appreciable cytotoxicity in HeLa cells[2].
体外研究 (In Vitro)
TAK-960 抑制全长 PLK1 蛋白，IC50 为 0.8 nM，比下一个最低 IC50 值（PLK2：16.9 nM）低 20 倍。 TAK-960 (2-1000 nM) 导致 HT-29 细胞中 G2-M 细胞的积累。 TAK-960 可抑制多种癌细胞系的增殖，平均 EC50 值范围为 8.4 至 46.9 nM，但不能抑制非分裂的正常细胞[1]。 TAK-960 (8 nM) 导致 HeLa 细胞中 G2/M 细胞周期停滞，但没有明显的细胞毒性。当诱导有丝分裂停滞的时间不足时，TAK-960 不会使癌细胞对辐射敏感。 PLK1 突变体 PLK1-R136G&T210D 的过表达被证实可以取消 TAK-960 介导的有丝分裂细胞比例的增加，消除 TAK-960 的放射增敏作用 [2]。
TAK-960 抑制多种人类癌细胞系的增殖，平均 EC₅₀ 值范围为 8.4 至 46.9 nmol/L，而对非分裂的正常人肺成纤维细胞 MRC5 影响很小 (EC₅₀ >1,000 nmol/L)。[1]
处理 HT-29 结直肠癌细胞可诱导 G₂-M 期积累并增加组蛋白 H3 磷酸化 (pHH3)。[1]
免疫荧光显示，用 TAK-960 处理 24 小时后，HT-29 细胞中出现异常有丝分裂纺锤体（单极纺锤体）。[1]
其效力不受 TP53 或 KRAS 突变状态或多药耐药蛋白 1 (MDR1) 过表达（如在 HCT-15、COLO320DM 和 K562ADR 细胞系中）的影响。[1]
体内研究 (In Vivo)
在 MV4-11 人类白血病模型中，与载体相比，TAK-960（7.5 mg/kg，口服）显示中位生存期显着增加。 TAK-960（10 mg/kg，口服）可抑制表达 MDR1 的 K562ADR 白血病异种移植模型中的肿瘤生长[1]。 TAK-960 (10 mg/kg) 与 IR 联合使用可显着抑制肿瘤异种移植物中的肿瘤生长[2]。
口服 TAK-960 在多种异种移植模型中显著抑制肿瘤生长，包括 HT-29 结直肠癌、HCT116、PC-3、BT474、A549、NCI-H1299、NCI-H1975、A2780 和 MV4-11 肿瘤。[1]
TAK-960 在肿瘤中以剂量依赖性方式诱导 pHH3，表明体内 PLK1 抑制和有丝分裂停滞。[1]
在播散性白血病模型 (MV4-11luc) 中，TAK-960 治疗（7.5 mg/kg，每日一次，连续 9 天）显著延长中位生存期（39.5 天 vs. 对照 25 天）。[1]
TAK-960 在 MDR1 过表达的 K562ADR 异种移植瘤中保持抗肿瘤活性，而紫杉醇则无效。[1]
酶活实验
使用 TR-FRET 检测法评估 TAK-960 对 PLK1 的抑制活性，该法测量生物素化的 mTOR 衍生肽的 ATP 依赖性磷酸化。[1]
使用 HotSpot 激酶检测法对 288 种激酶进行选择性分析，并测定在 1,000 nmol/L TAK-960 下抑制率 >80% 的激酶的 IC₅₀ 值。[1]
细胞实验
将细胞以每孔 3,000 至 30,000 个细胞接种到含有 10% 胎牛血清的适当培养基中的 96 孔板中。 24 小时后，用连续稀释的 TAK-960 处理细胞，72 小时后，使用 CellTiter-Glo 测定评估活细胞的数量。 EC50值的计算和统计分析是使用GraphPad Prism软件完成的。
用 TAK-960 处理 HT-29 细胞 48 小时，乙醇固定，碘化丙啶染色，通过流式细胞术分析 DNA 含量，进行细胞周期分析。[1]
用 TAK-960 处理 HT-29 细胞 24 小时，固定、透化，并用 α-微管蛋白和 γ-微管蛋白抗体染色，DAPI 染核，进行免疫细胞化学分析。[1]
在 96 孔板中用 TAK-960 处理 72 小时后，使用发光细胞活力测定法评估细胞增殖。[1]
处理 24 小时后，通过 ELISA 测量细胞裂解液中的 pHH3 水平。[1]
动物实验
裸鼠或 SCID 小鼠（携带 HCT116、PC-3、BT474、A549、NCI-H1299、NCI-H1975、A2780 和 MV4-11 细胞）[1]
10 mg/kg
口服；每日一次，持续 2 周
对于皮下异种移植模型，将癌细胞植入小鼠体内，当肿瘤体积达到约 200 mm³ 时进行随机分组。 TAK-960悬浮于0.5%甲基纤维素溶液中，以6.25至30 mg/kg的剂量，按不同给药方案（例如，每日一次，持续21天；每周三次，持续3周；每周两次，持续3周）进行口服给药。[1]
在播散性白血病模型中，NOD/SCID小鼠经照射后，通过尾静脉注射MV4-11luc细胞，并以7.5 mg/kg的剂量，每日一次，持续9天，进行TAK-960口服治疗。[1]
紫杉醇和阿糖胞苷以生理盐水腹腔注射给药。[1]
药代性质 (ADME/PK)
在荷瘤小鼠中口服给药后，TAK-960 显示出剂量比例的血浆暴露量，并优先分布于肿瘤组织。[1] 肿瘤组织中的药物浓度峰值出现在给药后 4-8 小时，而 pHH3 诱导峰值出现在 24 小时，表明其药效学反应存在延迟。[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在体内肿瘤生长延迟研究中，小鼠口服10 mg/kg的TAK-960，与放射治疗联合使用时，未引起明显的体重下降或明显的副作用。[2] 10 mg/kg的剂量被确定为单独给药时不影响肿瘤生长速度的最大剂量。[2]
参考文献

[1]. TAK-960, a novel, orally available, selective inhibitor of polo-like kinase 1, shows broad-spectrum preclinical antitumor activity in multiple dosing regimens. Mol Cancer Ther. 2012 Mar;11(3):700-9.

[2]. PLK1 blockade enhances therapeutic effects of radiation by inducing cell cycle arrest at the mitotic phase. Sci Rep. 2015 Oct 27;5:15666.
其他信息
PLK1抑制剂TAK-960是一种口服的Polo样激酶1 (PLK1)抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。PLK1抑制剂TAK-960选择性抑制PLK1，诱导多种肿瘤细胞发生选择性G2/M期细胞周期阻滞，随后导致细胞凋亡；而在正常细胞中，TAK-960则引起G1和G2期可逆性细胞周期阻滞，但不诱导细胞凋亡。PLK1抑制可能导致PLK1过表达肿瘤细胞增殖受到抑制。 PLK1，以果蝇的polo基因命名，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在有丝分裂调控中起着至关重要的作用。
TAK-960是一种口服生物利用度高的PLK1抑制剂，在临床前模型中显示出广谱抗肿瘤活性，包括因MDR1过表达而对紫杉醇和阿霉素耐药的肿瘤。[1]
它已进入晚期癌症患者的I期临床试验。[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C27H36CL2F3N7O3
分子量
561.59916
精确质量
561.267
元素分析
C, 57.74; H, 6.10; F, 10.15; N, 17.46; O, 8.55
CAS号
1137868-52-0
相关CAS号
TAK-960 dihydrochloride;TAK-960 hydrochloride;1137868-96-2;TAK-960 monohydrochloride;2108449-45-0
PubChem CID
53357478
外观&性状
White to beige solid powder
密度
1.4±0.1 g/cm3
折射率
1.615
LogP
1.33
tPSA
106.42
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
11
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
40
分子复杂度/Complexity
903
定义原子立体中心数目
0
SMILES
0
InChi Key
GWRSATNRNFYMDI-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C27H34F3N7O3/c1-35-10-8-16(9-11-35)32-24(38)18-12-22(40-3)20(13-19(18)28)33-26-31-14-21-23(34-26)37(17-6-4-5-7-17)15-27(29,30)25(39)36(21)2/h12-14,16-17H,4-11,15H2,1-3H3,(H,32,38)(H,31,33,34)
化学名
4-[(9-cyclopentyl-7,7-difluoro-5-methyl-6-oxo-8H-pyrimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-yl)amino]-2-fluoro-5-methoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide
别名
TAK-960; TAK960 dihydrochloride; TAK 960 dihydrochloride
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
H2O: ~10 mg/mL (~15.8 mM)
DMSO: ~3.2 mg/mL (~5.1 mM）
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.7806 mL 8.9031 mL 17.8063 mL
5 mM 0.3561 mL 1.7806 mL 3.5613 mL
10 mM 0.1781 mL 0.8903 mL 1.7806 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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