β-lactamase

Taniborbactam (VNRX-5133) 对肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌的 OXA-48、VIM-4 和 VIM-2 菌株的 IC50 分别为 0.5 nM、2 nM、0.5 nM 和 0.06。纳米[2]。头孢吡肟/坦尼硼巴坦 (10 μg/mL) 和美罗培南/坦尼硼巴坦的组合对产生 NDM-1 的肺炎克雷伯菌和大肠杆菌的六种临床分离株均表现出良好的功效。大肠杆菌，MIC 范围分别为 1 -0.125 μg/mL 至 16 至 0.25 μg/mL[1]。

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Taniborbactam显示出对丝氨酸-β-内酰胺酶和金属-β-内酰胺酶的广谱抑制活性，对主要的临床相关酶如TEM、CTX-M、KPC、NDM和VIM具有有效的亚微摩尔IC50值。它对IMP-1 MBL的活性显著较低，并且不抑制B3亚类MBL L1。[1]
在抗菌药物敏感性测试中，固定浓度为10 µg/mL的Taniborbactam显著降低了美罗培南和头孢吡肟对产NDM-1的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌临床分离株的最低抑菌浓度（MIC）。对于六株产NDM-1的分离株，单独使用头孢吡肟的MIC范围>64 µg/mL，而与Taniborbactam联用后，MIC范围降至0.25-16 µg/mL。同样，单独使用美罗培南的MIC范围>64 µg/mL，联用后降至0.125-1 µg/mL。[1]
Taniborbactam (20) 能增强哌拉西林、头孢吡肟和美罗培南对产多种β-内酰胺酶（KPC、OXA、VIM、NDM）的多重耐药革兰氏阴性临床分离株的活性。与早期类似物（1, 3, 17）相比，它在恢复抗生素活性方面表现出更优的性能，特别是针对产D类或B类酶的菌株。[2]
Taniborbactam (20) 能恢复头孢吡肟对产丝氨酸-β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌的活性。在一组产ESBLs、KPCs、C类或D类酶的分离株中，头孢吡肟/Taniborbactam联用产生的MIC低于敏感剂量依赖性折点8 µg/mL，而头孢吡肟/他唑巴坦仅显示出有限的活性。[2]
Taniborbactam (20) 能恢复头孢吡肟对产金属-β-内酰胺酶的革兰氏阴性病原体的活性。在14株表达VIM或NDM MBLs的临床分离株中，单独使用头孢吡肟的MIC范围为32至>512 µg/mL。加入Taniborbactam (4 µg/mL) 后，MIC范围降至0.125-4 µg/mL (MIC50 = 1 µg/mL, MIC90 = 4 µg/mL)。相比之下，他唑巴坦和阿维巴坦没有表现出这种效果。[2]
单独测试时，Taniborbactam (20) 对一组革兰氏阳性和阴性细菌（包括野生型和产β-内酰胺酶菌株）无内在抗菌活性，MIC >128 µg/mL。这与美罗培南和苯唑西林形成对比，后两者对敏感菌株显示出强效活性。[2]

在中性粒细胞减少小鼠肺部感染模型中，对产生 CTX-M-14 的小鼠给予单剂量头孢吡肟 (32 mg/kg)/坦尼硼巴坦 (VNRX-5133；16 mg/kg；皮下注射)。注射）可将肺炎克雷伯菌菌株的数量减少 >4 log10 活细菌计数 [2]。当头孢吡肟 (16 mg/kg) 和他尼博巴坦 (16 mg/kg) 每天两次皮下注射，持续 7 天时，上行尿路感染模型的肾脏表现出比单独使用 CTX 时更高的活性。在产生 -M-15 的大肠杆菌菌株中发现的细菌数量减少了两个以上 log10 [2]。 taniborbactam 在小鼠体内的 T1/2、CL 和 Vss 分别为 0.16 小时、618 mL/h/kg 和 143 mL/kg[2]。

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在采用产CTX-M-14肺炎克雷伯菌菌株的中性粒细胞减少小鼠肺部感染模型中，单次皮下给予头孢吡肟/Taniborbactam（分别为32 mg/kg和16 mg/kg）在24小时时使肺组织中的活菌数减少了>4 log10。单独使用32 mg/kg的头孢吡肟无效。阳性对照头孢他啶/阿维巴坦（32:8 mg/kg）实现了>3 log10的减少。[2]
在采用产CTX-M-15大肠杆菌菌株的小鼠上行性尿路感染模型中，每日两次皮下给予头孢吡肟/Taniborbactam（分别为16 mg/kg和8 mg/kg），连续3天，在第7天时使肾脏中的活菌数减少了>2 log10。[2]

使用荧光测定法测定Taniborbactam对一组代表性丝氨酸-β-内酰胺酶（SBLs）和金属-β-内酰胺酶（MBLs）的抑制活性。该实验监测头孢菌素探针FC5的酶解，但B2亚类MBL CphA除外，后者使用美罗培南水解进行测定。实验在室温下于微孔板中进行。SBLs（TEM-116, AmpC, OXA-10, OXA-48）在含有0.01% Triton X-100的磷酸盐缓冲液（pH 7.4）中测试。OXA-10和OXA-48的测定还补充了100 mM NaHCO3。MBLs（IMP-1, VIM-1, VIM-2, NDM-1, L1, CphA）在含有1 µM ZnSO4、1 µg/mL BSA和0.01% Triton X-100的HEPES缓冲液（50 mM, pH 7.2）中进行筛选。酶以特定浓度使用（例如，AmpC为500 pM，NDM-1为20 pM）。探针FC5以5或10 µM使用，对于CphA，美罗培南以12.5 µM使用。将Taniborbactam与酶预孵育10分钟后，通过监测荧光强度（λex=380 nm, λem=460 nm）或紫外吸光度（CphA为λ=300 nm）来评估初始反应速率。使用GraphPad Prism 6中的四参数函数拟合数据以获得IC50值。改变Taniborbactam与NDM-1的预孵育时间不会产生不同的IC50值，支持其可逆抑制。[1]
对化合物20进行了针对A至D类β-内酰胺酶组的抑制测定。该部分未详细描述具体方法，但结果以IC50值（µM）形式给出，针对的酶包括SHV-5、CTX-M-15、KPC-2、CMY-2、p99 AmpC、OXA-1、OXA-48、NDM-1、VIM-2和IMP-1。[2]

采用琼脂稀释法进行抗菌药物敏感性测试。测定美罗培南和头孢吡肟单独使用（0.06-64 µg/mL）以及与固定浓度（10 µg/mL）的Taniborbactam联合使用，对六株产NDM-1的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌临床分离株的最低抑菌浓度（MIC）。MIC值按照EUCAST/CLSI指南进行判读。所有报告的MIC值均在参考MIC值的±1 log2稀释度内。[1]
通过测定β-内酰胺类药物单独使用以及与固定浓度的BLI联合使用时的MIC，评估了Taniborbactam增强β-内酰胺类抗生素（哌拉西林、头孢吡肟、美罗培南）活性的能力。对于化合物20，测定了在固定美罗培南浓度（4 µg/mL）下，恢复其活性所需BLI的MIC，测试菌株包括产KPC-2、OXA-48、VIM-4的肺炎克雷伯菌和产VIM-2的铜绿假单胞菌。还测试了Taniborbactam (4 µg/mL) 对产ESBLs、KPCs、C类或D类酶的肠杆菌科细菌，以及14株表达VIM或NDM的产MBL革兰氏阴性病原体（包括大肠杆菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）恢复头孢吡肟活性的能力。MIC测试按照CLSI肉汤微量稀释法进行。[2]
针对一组革兰氏阳性（金黄色葡萄球菌）和革兰氏阴性（大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、铜绿假单胞菌）菌株（包括野生型和产β-内酰胺酶变异株）测试了Taniborbactam的内在抗菌活性。MIC按照CLSI指南测定。[2]

Pharmacokinetic (PK) studies of Taniborbactam (20), cefepime, and avibactam were performed in mice following intravenous administration. The specific formulation, dosing frequency, and route (IV) are mentioned, but detailed protocols like vehicle composition are not described. [2]
Neutropenic Mouse Lung Infection Model: Female CD-1 mice were rendered neutropenic. They were infected intranasally with a CTX-M-14-producing K. pneumoniae strain. Two hours post-infection, a single subcutaneous dose of cefepime (32 mg/kg) alone, cefepime/Taniborbactam (32:16 mg/kg), or ceftazidime/avibactam (32:8 mg/kg) was administered. At 24 hours post-infection, mice were euthanized, and lungs were harvested for bacterial colony-forming unit (CFU) enumeration. [2]
Mouse Ascending Urinary Tract Infection Model: Female BALB/c mice were infected transurethrally with a CTX-M-15-producing E. coli strain. Treatment began 24 hours post-infection and was administered subcutaneously twice daily for 3 days. Groups received cefepime (16 mg/kg) alone, cefepime/Taniborbactam (16:8 mg/kg), or ceftazidime/avibactam (16:4 mg/kg). On day 7 post-infection, mice were euthanized, and kidneys were harvested for CFU enumeration. [2]

In mice following intravenous administration, Taniborbactam (20) exhibited a PK profile typical of highly polar, ionizable compounds, similar to β-lactams. The parameters were: t1/2 = 0.16 h, AUCint = 16,189 h·ng/mL, Vss = 436 mL/kg, and CL = 1,818 mL/h/kg. Compared to avibactam, Taniborbactam showed higher exposure (AUC) and lower clearance (CL). [2]

Taniborbactam (20) displayed no cytotoxicity (<20% inhibition of growth) when tested up to 256 µg/mL against HeLa, MRC-5, and 3T3 mammalian cell lines. No toxicity was observed in human primary renal proximal tubule cells when tested up to 1000 µg/mL. [2]
Taniborbactam (20) had no significant activity when tested at 100 µM against a panel of 50 human enzymes and receptors. This panel included serine proteases (cathepsin G, chymotrypsin, Factor Xa, trypsin, neutrophil elastase 2), metalloproteinases (MMP-1, -2, -3, -9), cytochrome P450s (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), and the hERG potassium channel. [2]

[1]. Bicyclic Boronate VNRX-5133 Inhibits Metallo- and Serine-β-Lactamases. J Med Chem. 2019 Sep 26;62(18):8544-8556.

[2]. Discovery of Taniborbactam (VNRX-5133): A Broad-Spectrum Serine- and Metallo-β-lactamase Inhibitor for Carbapenem-Resistant Bacterial Infections. J Med Chem. 2020 Mar 26;63(6):2789-2801.

Taniborbactam is under investigation in clinical trial NCT03840148 (Safety and Efficacy Study of Cefepime/vnrx-5133 in Patients With Complicated Urinary Tract Infections).

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Taniborbactam (formerly VNRX-5133) is a bicyclic boronate β-lactamase inhibitor in clinical development (Phase 3 trials as of the publication). It is designed as a broad-spectrum inhibitor to combat antibiotic resistance in Gram-negative bacteria. [1, 2]
The mechanism of action involves mimicking the tetrahedral intermediate in β-lactam hydrolysis. It inhibits serine-β-lactamases (SBLs) by forming a covalent adduct with the active-site serine and inhibits metallo-β-lactamases (MBLs) by interacting with the active-site zinc ions, acting as a "high-energy-intermediate" analogue. [1, 2]
Crystallographic studies reveal that Taniborbactam binds to SBLs (e.g., OXA-10, CTX-M-15) via a covalent bond to the catalytic serine. In MBLs (e.g., NDM-1, VIM-2), the tetrahedral boron interacts with the zinc ions. An unexpected tricyclic binding form was observed in the NDM-1 active site, suggesting the boron atom can undergo further reactions. The conserved binding of the bicyclic core across enzyme classes and differing side-chain orientations imply further optimization is possible. [1, 2]
Taniborbactam is being developed in combination with the fourth-generation cephalosporin, cefepime, to treat serious Gram-negative bacterial infections, including those caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa. This combination avoids the use of carbapenems, potentially reducing resistance-selective pressure. A Phase 3 efficacy trial for cefepime/Taniborbactam (NCT03840148) was in progress at the time of the second publication. [2]

C19H28BN3O5

389.2537

389.212

C, 58.63; H, 7.25; B, 2.78; N, 10.80; O, 20.55

1613267-49-4

Taniborbactam hydrochloride;2244235-49-0; 1613267-49-4; 1613268-23-7

76902493

Typically exists as solid at room temperature

134

5

7

7

28

544

1

B1([C@H](CC2=C(O1)C(=CC=C2)C(=O)O)NC(=O)CC3CCC(CC3)NCCN)O

PFZUWUXKQPRWAL-OFCDMGMCSA-N

InChI=1S/C19H28BN3O5/c21-8-9-22-14-6-4-12(5-7-14)10-17(24)23-16-11-13-2-1-3-15(19(25)26)18(13)28-20(16)27/h1-3,12,14,16,22,27H,4-11,21H2,(H,23,24)(H,25,26)/t12-,14-,16?

(R)-3-(2-((1r,4R)-4-((2-aminoethyl)amino)cyclohexyl)acetamido)-2-hydroxy-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinine-8-carboxylic acid

VNRX-5133; Taniborbactam; 1613267-49-4; VNRX5,133; Taniborbactam [INN]; Taniborbactam [USAN]; VNRX5133 VNRX 5133

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。