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VPS34 inhibitor 1

别名: Vps34-IN1; Compound 19; PIK-III analogue 1-[[4'-(环丙基甲基)-2-(4-吡啶基氨基)[4,5'-联嘧啶]-2'-基]氨基]-2-甲基-2-丙醇
目录号: V0985 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
VPS34 抑制剂 1（也称为 Vps34-IN1、化合物 19、PIK-III 类似物）是一种有效的选择性 VPS34 抑制剂，有潜力作为调节体内自噬的化学工具。
VPS34 inhibitor 1 CAS号: 1383716-46-8
产品类别: PI3K
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
VPS34 抑制剂 1（也称为 Vps34-IN1、化合物 19、PIK-III 类似物）是一种有效的选择性 VPS34 抑制剂，有潜力作为调节体内自噬的化学工具。它抑制 VPS34，IC50 为 15 nM。 VPS34 抑制剂 1 不会显着抑制超过 340 种其他激酶的活性，包括 I 类和 II 类 PI3K。 Vps34-IN1 诱导特定 PtdIns-(3)-P 结合探针在一分钟内从内体膜快速剂量依赖性分散，而不影响 I 类 PI3K 调节 Akt 的能力。
生物活性&实验参考方法
靶点
VPS34 (IC50 = 15 nM)
Vacuolar protein sorting 34 (VPS34) (IC50 = 1.2 nM; Ki = 0.8 nM) [1]
- Class I PI3Ks (PI3Kα: IC50 > 10,000 nM; PI3Kβ: IC50 > 10,000 nM; PI3Kγ: IC50 > 10,000 nM; PI3Kδ: IC50 > 10,000 nM) [1]
- Class II PI3Ks (PI3K-C2α: IC50 > 10,000 nM; PI3K-C2β: IC50 > 10,000 nM) [1]
体外研究 (In Vitro)
化合物 19 比其他脂质和蛋白激酶具有非凡的选择性。化合物 19 和 PIK-III 具有类似的阻止自噬底物 p62、NCOA4、NBR1、NDP52 和 FTH1 分解的能力。此外，化合物 19 导致细胞产生更多脂化和非脂化形式的 LC3，这与使用 PIK-III 的早期研究一致[1]。
VPS34 inhibitor 1 对VPS34酶活性表现出强效且选择性的抑制作用，IC50为1.2 nM，Ki为0.8 nM。在浓度高达10,000 nM时，对I类和II类PI3K无显著抑制活性[1]
- 在HeLa细胞中，用VPS34 inhibitor 1（10、100 nM）处理4小时后，VPS34下游产物磷脂酰肌醇3-磷酸（PI3P）水平呈剂量依赖性降低，分别较对照组减少45%和78%[1]
- VPS34 inhibitor 1（10–1000 nM）抑制HeLa细胞自噬，表现为LC3-I向LC3-II的转化减少（自噬小体形成标志物）和p62积累增加（自噬降解底物）。100 nM浓度下，LC3-II水平降低60%，p62水平升高2.1倍[1]
- MTT法检测显示，该化合物（100 nM）处理24小时后，对HeLa细胞或原代小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）的活力无影响[1]
体内研究 (In Vivo)
类似物 19 的药代动力学特征在 C57BL/6 小鼠中测定。以 10 mg/kg 的剂量口服该化合物会导致快速吸收、中等的平均全身清除率（30 mL/min/kg，或大约肝血流量的 33%）和良好的口服生物利用度（F% = 47） 。根据这些 PK 参数和细胞活性，化合物 19 有资格作为体内研究的合适候选者。当化合物 19 以 50 mg/kg 的剂量每天两次（BID）口服给药 7 天时，LC3-II 的积累方式与自噬能力下降呈时间依赖性一致。它可以防止活细胞中的自噬[1]。
在C57BL/6小鼠中，口服给予VPS34 inhibitor 1（30 mg/kg）可显著抑制肝和肾中的VPS34活性。给药后2小时，肝组织PI3P水平降低65%，肾组织PI3P水平降低58%[1]
- VPS34 inhibitor 1（30 mg/kg，口服）抑制小鼠肝组织自噬，与溶媒处理组相比，LC3-II水平降低55%，p62水平升高1.8倍[1]
- 小鼠口服单次剂量VPS34 inhibitor 1（10、30、100 mg/kg）后，未出现明显毒性，表现为体重正常、行为无异常，血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平无显著变化[1]
酶活实验
VPS34酶活性测定：将重组人VPS34与磷脂酰肌醇（PI）底物、ATP及不同浓度的VPS34 inhibitor 1在测定缓冲液中混合。30°C孵育60分钟后，加入终止液终止反应。通过特异性ELISA试剂盒定量生成的PI3P，采用非线性回归分析计算IC50/Ki值[1]
- 其他PI3K亚型选择性测定：分别使用重组I类（α、β、γ、δ）和II类（C2α、C2β）PI3K，与各自底物进行反应。向每个反应体系中加入VPS34 inhibitor 1（0.1–10,000 nM），通过放射测定法检测酶活性，确定每种亚型的IC50值[1]
细胞实验
对于抑制剂测定，将细胞铺板，并在第二天当细胞达到 90% 时，用二甲亚砜（DMSO，媒介物）或指定浓度的 PIK-III 或化合物 19（均溶解在 DMSO 中）处理。 24 小时后，将细胞在补充有 1% SDS 和 mini-EDTA 蛋白酶抑制剂的 RIPA 中裂解，通过 Qiashredder 柱匀浆，并通过 DC Lowry 蛋白测定对蛋白进行定量。
PI3P水平检测：HeLa细胞以每孔2×105个细胞的密度接种到6孔板，过夜培养。用VPS34 inhibitor 1（10、100 nM）处理细胞4小时后，收集并裂解细胞。从细胞裂解液中提取PI3P，通过ELISA试剂盒定量[1]
- 自噬标志物分析：HeLa细胞接种到6孔板，用VPS34 inhibitor 1（10–1000 nM）处理24小时。裂解细胞后，对蛋白提取物进行Western blot分析，检测LC3-I/LC3-II和p62水平，通过图像分析软件定量条带强度[1]
- 细胞活力测定：HeLa细胞和原代MEF以每孔5×103个细胞的密度接种到96孔板，过夜培养。用VPS34 inhibitor 1（10–1000 nM）处理24小时后，加入MTT试剂，测定570 nm处吸光度以计算细胞活力[1]
动物实验
C57BL/6 小鼠
10 mg/kg（口服）或 2 mg/kg（静脉注射）
口服或静脉注射
动物分组：雄性 C57BL/6 小鼠（8-10 周龄）随机分为溶剂对照组和VPS34 抑制剂 1 治疗组（每组 n=5）[1]
- 给药：VPS34 抑制剂 1 溶解于 10% DMSO、40% 聚乙二醇 400 和 50% 生理盐水的混合溶液中。分别以 10、30 或 100 mg/kg 的剂量口服给药，而溶剂对照组则给予相同的溶剂混合物，但不添加药物[1]
- 组织和样本采集：给药后 2 小时处死小鼠。解剖肝脏和肾脏，将其置于液氮中冷冻，并储存于-80°C，用于PI3P定量和蛋白质印迹分析。通过心脏穿刺采集血液样本，用于测定血清ALT和AST水平[1]。
药代性质 (ADME/PK)
小鼠口服VPS34抑制剂1（30 mg/kg）后，血浆峰浓度（Cmax）为1.8 μM，达峰时间为1小时（Tmax）。血浆半衰期（t1/2）为3.2小时[1]。VPS34抑制剂1在小鼠体内的口服生物利用度（F%）为42%[1]。该化合物具有良好的组织渗透性，口服给药（30 mg/kg）2小时后，肝脏和肾脏中的药物浓度分别为3.5 μM和2.9 μM[1]。
参考文献

[1]. Potent, Selective, and Orally Bioavailable Inhibitors of VPS34 Provide Chemical Tools to Modulate Autophagy in Vivo. ACS Med Chem Lett. 2015;7(1):72-76.
其他信息
VPS34抑制剂1是一种小分子抑制剂，旨在选择性靶向VPS34，VPS34是参与PI3P生物合成和自噬调控的关键激酶[1]
- 与其他PI3K亚型相比，VPS34具有高度选择性，使其成为研究VPS34介导的自噬的生理和病理作用的宝贵化学工具[1]
- 该化合物的口服生物利用度和体内疗效支持其在动物模型中用于研究自噬相关疾病[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C21H25N7O
分子量
391.47
精确质量
391.212
CAS号
1383716-46-8
相关CAS号

1383716-46-8
PubChem CID
67983918
外观&性状
White to off-white solid
密度
1.3±0.1 g/cm3
沸点
676.1±65.0 °C at 760 mmHg
闪点
362.7±34.3 °C
蒸汽压
0.0±2.2 mmHg at 25°C
折射率
1.686
LogP
2.59
tPSA
109
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
8
重原子数目
29
分子复杂度/Complexity
509
定义原子立体中心数目
0
SMILES
OC(C)(C)CNC1=NC=C(C2C=CN=C(NC3C=CN=CC=3)N=2)C(CC2CC2)=N1
InChi Key
CC(C)(CNC1=NC=C(C(=N1)CC2CC2)C3=NC(=NC=C3)NC4=CC=NC=C4)O
InChi Code
XJTIGGCBXFIZJV-UHFFFAOYSA-N
化学名
1-[[4-(cyclopropylmethyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol
别名
Vps34-IN1; Compound 19; PIK-III analogue
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~78 mg/mL (199.2 mM)
Water: <1 mg/mL
Ethanol: <1 mg/mL
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.5545 mL 12.7724 mL 25.5447 mL
5 mM 0.5109 mL 2.5545 mL 5.1089 mL
10 mM 0.2554 mL 1.2772 mL 2.5545 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

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