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8-Chloroadenosine

别名: 8-Chloroadenosine 8Chloroadenosine 8 Chloroadenosine NSC 354258 NSC354258 NSC-354258 8-氯腺嘌呤核苷; 8-氯腺苷酸
目录号: V5553 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
8-氯腺苷 (8-Cl-Ado) 是一种独特的核糖核苷类似物，可消耗内源 ATP，随后诱导 AMPK 磷酸化和激活。
8-Chloroadenosine CAS号: 34408-14-5
产品类别: New1
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
8-氯腺苷 (8-Cl-Ado) 是一种独特的核糖核苷类似物，可消耗内源 ATP，随后诱导 AMPK 磷酸化和激活。 8-Chloroadenosine 诱导自噬性细胞死亡。 8-Chloroadenosine 有效抑制小鼠肿瘤生长。
生物活性&实验参考方法
靶点
8-Chloroadenosine (8-Cl-Ado) is metabolized intracellularly to 8-Cl-ATP, which can inhibit transcription and poly(A) polymerase [1].
8-Cl-ADP and 8-Cl-ATP are inhibitors of mitochondrial complex V (ATP synthase) [1].
The drug also activates AMP-activated protein kinase (AMPK), inhibits the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway, and induces autophagy via phosphorylation of Unc51-like kinase 1 (ULK1) [1].
体外研究 (In Vitro)
在 LC3B-II 和 p62 水平，8-氯腺苷（8-Cl-Ado；10 μM；24-72 小时）可刺激自噬通量 [1]。在 MCF-7 和 BT-474 细胞中，8-氯腺苷（10 μM；7-21 小时）以时间依赖性方式刺激 AMPK (Thr172) 磷酸化。总 AMPK 蛋白水平恒定。在 MCF-7 细胞中，8-氯腺苷迅速导致 raptor Ser792 磷酸化。在 MCF-7 和 BT-474 细胞中，8-氯腺苷（10 μM；4-72 小时）磷酸化 ULK1 Ser555 [1]。氯腺苷可降低乳腺癌细胞中的 8-MTOR 活性。 P53 并不是 8-氯腺苷发挥功能所必需的[1]。在 MCF-7 乳腺癌细胞系中，8-氯腺苷（10 μM；3 天）可使克隆存活率降低 90% 以上。仅诱导大约 30% 的细胞凋亡 [1]。在 T47D、SK-BR-3 和 ZR-75-1 细胞中，用 8-氯腺苷 (10 μM) 处理会导致 ATP 在 12 小时内快速耗尽 [1]。
用 10 µM 8-Cl-Ado 处理 3 天使 MCF-7 和 BT-474 乳腺癌细胞的克隆形成存活率降低 90% [1]。
用 10 µM 8-Cl-Ado 处理长达 3 天，仅诱导 MCF-7 和 BT-474 细胞发生约 30% 的凋亡（膜联蛋白 V/PI 染色），表明存在非凋亡性细胞死亡机制 [1]。
用 10 µM 8-Cl-Ado 处理可在 12 小时内导致内源性 ATP 快速耗竭和 8-Cl-ATP 的积累 [1]。
在 MCF-7 细胞中，8-Cl-ATP 水平在 24 小时达到峰值，而在 BT-474 细胞中，在 72 小时达到峰值 [1]。
8-Cl-ATP 与 ATP 的比率在 MCF-7 细胞中于 12 小时最高，在 BT-474 细胞中持续增加直至 24 小时 [1]。
用 10 µM 8-Cl-Ado 处理 18 小时会干扰 MCF-7 和 BT-474 细胞的基础线粒体呼吸（耗氧率，OCR）和糖酵解（细胞外酸化率，ECAR）[1]。
用 10 µM 8-Cl-Ado 处理可在 7-12 小时内诱导 AMPK (Thr172) 的磷酸化，并在 4 小时内诱导其下游靶标乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC, Ser79) 的磷酸化 [1]。
8-Cl-Ado 处理 (10 µM) 诱导 raptor (Ser792) 的磷酸化，减弱 mTOR 自身磷酸化 (Ser2481)，并降低 4E-BP1 (Ser65) 的磷酸化水平 [1]。
8-Cl-Ado 处理 (10 µM) 在 MCF-7 和 BT-474 细胞中诱导 ULK1 (Ser555) 的磷酸化、LC3B-I 脂化为 LC3B-II、LC3B 聚集、自噬流（p62 降解）以及酸性囊泡细胞器（用单丹磺酰尸胺和吖啶橙染色）的形成 [1]。
通过 siRNA 敲低自噬蛋白 ATG7 或 beclin 1 可部分保护 MCF-7 细胞免受 8-Cl-Ado 诱导的克隆形成存活率损失，但不改变凋亡水平 [1]。
体内研究 (In Vivo)
100 mg/kg 8-Chloroadenosine（25–100 mg/kg；IP；每周三次，持续 3 周）可抑制 BT-474 和 MCF-7 异种移植肿瘤的生长。当剂量为 50 mg/kg 时，8-氯腺苷不会抑制 BT-474 异种移植肿瘤的生长 [1]。
腹腔注射 8-Cl-Ado（100 mg/kg，每周 3 次，持续 3 周）显著抑制了裸鼠体内原位 MCF-7 和 BT-474 乳腺癌异种移植瘤的生长 [1]。
在 BT-474 异种移植瘤中，治疗第 3 天即可观察到显著的生长抑制，并且在使用 100 mg/kg/天治疗的 22 个肿瘤中，有 9 个在 3 周后宏观检测不到肿瘤 [1]。
与 PBS 治疗的对照组相比，8-Cl-Ado 治疗组的最终切除肿瘤体积显著减小 [1]。
细胞实验
克隆形成实验： 用 8-Cl-Ado（例如 10 µM）处理乳腺癌细胞（MCF-7、BT-474）3 天，用 PBS 洗涤，然后在新鲜培养基中培养 10-14 天。在解剖显微镜下计数 >50 个细胞的集落 [1]。
流式细胞术检测凋亡： 细胞经 8-Cl-Ado 处理后，用膜联蛋白 V 和碘化丙啶 (PI) 染色，并用流式细胞仪分析 [1]。
流式细胞术检测自噬（酸性囊泡细胞器）： 细胞经 8-Cl-Ado 处理后，用吖啶橙（1 µg/mL）在 37°C 染色 15 分钟，并用流式细胞仪分析。在染色前 30 分钟加入巴弗洛霉素 A1 (0.1 µg/mL) 作为阴性对照；雷帕霉素 (50 nM) 作为阳性对照 [1]。
Western blot 分析： 用 8-Cl-Ado 处理的细胞进行裂解，蛋白质通过 SDS-PAGE 分离，转膜，并用特异性抗体（如 p-AMPK、AMPK、p-ACC、LC3B、p62、beclin 1、ATG7、p-ULK1、p-raptor、p-4E-BP1）进行检测。GAPDH 用作上样对照。使用红外成像系统进行检测 [1]。
自噬显微镜观察： 稳定表达 GFP-LC3 的 MCF-7 细胞经 8-Cl-Ado 处理后，通过荧光显微镜观察 LC3B 聚集。对于自噬溶酶体可视化，细胞用单丹磺酰尸胺 (MDC, 50 µM) 和 SYTO 61 (5 µM) 染色，并通过荧光显微镜成像 [1]。
代谢分析（糖酵解和线粒体呼吸）： 将细胞接种在专用微孔板中，并用 8-Cl-Ado 处理 18 小时。使用细胞外通量分析仪测量细胞外酸化率（ECAR，糖酵解）和耗氧率（OCR，线粒体呼吸）。对于线粒体压力测试，依次注射 oligomycin (1.25 µM)、FCCP (1 µM)、antimycin (0.75 µM) 和 rotenone (1.25 µM) [1]。
核苷酸提取和 HPLC 分析： 用高氯酸提取经 8-Cl-Ado 处理的细胞。中和后的提取物通过 HPLC 分析以定量 ATP、8-Cl-ATP 和其他核苷酸 [1]。
siRNA 转染： 使用转染试剂将靶向 ATG7 或 beclin 1（或对照 siRNA）的 siRNA 转染到 MCF-7 细胞中。在转染约 2 天后，再用 8-Cl-Ado 处理细胞 [1]。
动物实验
乳腺癌异种移植疗效研究：将MCF-7细胞（5×10⁶个）或BT-474细胞（1×10⁷个）接种到雌性裸鼠乳腺脂肪垫中，建立原位肿瘤模型。小鼠接受雌激素缓释片治疗。当肿瘤直径达到约3 mm时，将小鼠随机分组（每组8-10只）。将8-Cl-Ado溶于PBS中，以100 mg/kg的剂量腹腔注射，每周三次，持续3周。对照组小鼠注射PBS。每周测量三次肿瘤直径。末次给药后1-3天处死小鼠，切除肿瘤并测量其体积[1]。
药代性质 (ADME/PK)
在本研究引用的另一项研究（参考文献[20]）中，小鼠静脉注射50和100 mg/kg 8-Cl-Ado后，外周血单核细胞中8-Cl-ATP的浓度在1小时内分别累积至约350 µM和约1150 µM [1]。
药物清除后，8-Cl-ATP在体外的消除动力学在MCF-7细胞中呈双相模式，半衰期分别为3.8小时和25.5小时；在BT-474细胞中呈双相模式，半衰期分别为6.4小时和>7天。单相消除半衰期分别为5.8小时（MCF-7）和11.4小时（BT-474）[1]。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
对CD1小鼠进行的一项广泛的毒理学评估（引自参考文献[36]）表明，在疗效研究中使用的剂量（最高达100 mg/kg）下，基于血液学、临床化学和显微病理学参数，未发现毒性[1]。
参考文献

[1]. ATP directed agent, 8-chloro-adenosine, induces AMP activated protein kinase activity, leading to autophagic cell death in breast cancer cells. J Hematol Oncol. 2014 Mar 14;7:23.
其他信息
8-氯腺苷正在临床试验NCT02509546（8-氯腺苷治疗复发或难治性急性髓系白血病患者）中进行研究。
8-氯腺苷是一种抗代谢物，是嘌呤核苷腺苷的氯衍生物，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，8-氯腺苷被磷酸化形成8-氯腺苷三磷酸（8-氯-ATP），后者作为核糖核苷类似物，在转录过程中与ATP竞争。因此，该药物可抑制 RNA 合成，抑制细胞增殖，并诱导细胞凋亡。
8-氯腺苷 (8-Cl-Ado) 是一种核糖核苷类似物，截至本文发表时，正处于治疗血液系统恶性肿瘤（例如慢性淋巴细胞白血病）的 I 期临床试验阶段 [1]。
它作为前药发挥作用；它在细胞内经腺苷激酶代谢为 8-氯-AMP，并进一步转化为 8-氯-ATP [1]。
其对乳腺癌细胞的细胞毒性涉及两种机制：1）通过 8-氯-ATP 的积累抑制转录并诱导细胞凋亡；2）ATP 耗竭导致 AMPK 激活、mTOR 抑制和自噬性细胞死亡 [1]。
临床试验中患者细胞的初步分析表明，治疗期间存在 ATP 耗竭、AMPK 激活和自噬诱导 [1]。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C10H12CLN5O4
分子量
301.687
精确质量
301.057
CAS号
34408-14-5
PubChem CID
147569
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
2.2±0.1 g/cm3
沸点
707.4±70.0 °C at 760 mmHg
闪点
381.6±35.7 °C
蒸汽压
0.0±2.4 mmHg at 25°C
折射率
1.912
LogP
-0.46
tPSA
139.54
氢键供体(HBD)数目
4
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
2
重原子数目
20
分子复杂度/Complexity
367
定义原子立体中心数目
4
SMILES
C1=NC(=C2C(=N1)N(C(=N2)Cl)[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)CO)O)O)N
InChi Key
MHDPPLULTMGBSI-UUOKFMHZSA-N
InChi Code
InChI=1S/C10H12ClN5O4/c11-10-15-4-7(12)13-2-14-8(4)16(10)9-6(19)5(18)3(1-17)20-9/h2-3,5-6,9,17-19H,1H2,(H2,12,13,14)/t3-,5-,6-,9-/m1/s1
化学名
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-8-chloropurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol
别名
8-Chloroadenosine 8Chloroadenosine 8 Chloroadenosine NSC 354258 NSC354258 NSC-354258
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~125 mg/mL (~414.33 mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 3.3147 mL 16.5733 mL 33.1466 mL
5 mM 0.6629 mL 3.3147 mL 6.6293 mL
10 mM 0.3315 mL 1.6573 mL 3.3147 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT05263284 RECRUITING Drug: 8-Chloroadenosine
Drug: Venetoclax		 Acute Myeloid Leukemia
Recurrent Acute Myeloid Leukemia
Refractory Acute Myeloid Leukemia		 City of Hope Medical Center 2022-12-15 Phase 1
NCT02509546 COMPLETEDWITH RESULTS Drug: 8-Chloroadenosine Other: Laboratory Biomarker Analysis Other: Pharmacological Study Acute Myeloid Leukemia Arising From Previous Myelodysplastic Syndrome Recurrent Acute Myeloid Leukemia Refractory Acute Myeloid Leukemia City of Hope Medical Center 2015-09-02 Phase 1 Phase 2
NCT00714103 COMPLETED Drug: 8-Chloro-Adenosine Chronic Lymphocytic Leukemia
Leukemia		 M.D. Anderson Cancer Center 2008-06 Phase 1
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