| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Menin (menin-KMT2A interaction). [1][2]
In a homogeneous time-resolved fluorescence assay, the average IC50 of JNJ-75276617 against human menin was 0.1 ± 0.05 nM across 10 independent experiments. Against mouse menin, IC50 was 0.045 ± 0.002 nM. Against dog menin, IC50 was ≤0.066 ± 0.004 nM. [2] In a fluorescence polarization binding assay, the Ki values for JNJ-75276617 against wild-type menin, M327I mutant menin, and T349M mutant menin were 0.02 nM, 0.4 nM, and 3.8 nM, respectively. [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
JNJ-75276617在0.1至1.0 μM浓度下，降低了KMT2A重排MOLM-14细胞和NPM1c突变OCI-AML3细胞中menin与靶基因启动子（MEIS1、HOXA9、HOXA10）的结合，与DMSO对照相比，降低倍数范围为1.4至24.7倍。[2]
JNJ-75276617抑制了KMT2A重排和NPM1c突变AML细胞系中menin-KMT2A靶基因（MEIS1、JMJD1C、FLT3、MEF2C、PBX3）的mRNA表达，并增加了分化标志物（ITGAM/CD11b、MNDA）的表达。[2] JNJ-75276617在多种AML细胞系中显示出抗增殖活性：MOLM-14（IC50 <0.1 μM）、MOLM-13（IC50 <0.1 μM）、MV4-11（IC50 <0.1 μM）、THP-1（IC50 >15 μM）、EOL-1（IC50 = 0.116 μM）、OCI-AML3（IC50 = 0.045 μM），以及在B-ALL RS4;11细胞系中（IC50 = 0.040 μM）。正常外周血单核细胞在10 μM处理7天后未受影响。[2] JNJ-75276617在MOLM-14、OCI-AML3和RS4;11细胞中以剂量依赖性方式诱导凋亡（处理7天后）。[2] JNJ-75276617在MOLM-14和OCI-AML3细胞中处理3天和7天后诱导了CD11b和CD14分化标志物的表达。在KMT2A-AF9转导的小鼠骨髓细胞中，200 nM JNJ-75276617处理10天使中性粒细胞样形态增加（28.9% ± 2.6% vs DMSO 10.65% ± 1.35%）。[2] JNJ-75276617在13例NPM1c原发性AML患者样本中，有6例在第7天和第14天显示出抗增殖活性，并诱导CD11b表达。在一例原发性KMT2A重排B-ALL患者样本中也显示出抗增殖效应和剂量依赖性凋亡。[2] JNJ-75276617与gilteritinib在MOLM-13细胞中显示出协同抗增殖效应（p<0.001）。[2] JNJ-75276617与venetoclax联合，或与venetoclax联合azacitidine，在MOLM-13细胞中显示出协同抗增殖效应。[2] JNJ-75276617在MEN1M327I和MEN1T349M突变型MV4-11细胞中保留了强效抗增殖活性（IC50分别为22.6 nM和53.59 nM）。[2] JNJ-75276617处理（0.3 μM，4天）在原发性AML样本中上调了HLA-A和HLA-DR的mRNA和蛋白表达，这一效应依赖于CIITA。[1] JNJ-75276617预处理（0.3 μM，4天）在同种异体和自体环境中增强了原发性AML样本（特别是携带NPM1c和DNMT3A突变的样本）的T细胞介导的细胞毒性。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在皮下MOLM-14 AML异种移植小鼠中，口服JNJ-75276617（草酸盐形式）30、50和100 mg/kg每日一次，连续5周，分别诱导了70%、97%和99%的剂量依赖性肿瘤消退（p均<0.0001）。在50和100 mg/kg剂量组中，停止治疗后3个月，分别有10/10和9/9的肿瘤未再生长。[2]
在KMT2A-AF6 AML PDX模型（CBAM-68552）中，JNJ-75276617治疗在所有剂量水平下均显著延长了寿命（>89%，p<0.05），减少了人CD45+白血病细胞，并增加了分化标志物（CD11b、CD13、CD14）。[2] 在NPM1c AML PDX模型（LEXFAM-2734和AM7577）中，JNJ-75276617 30、50或100 mg/kg治疗组的中位生存期分别>133天和>147天（对照组为74天和53.5天），寿命显著延长（>66%至>169%，p<0.0001）。[2] 在KMT2A-AF4 B-ALL PDX模型（CBAB-62871）中，JNJ-75276617 30和100 mg/kg每日一次治疗分别使寿命延长>48%和>160%（p=0.002），并减少了骨髓中的白血病负荷。[2] 在播散性MOLM-13模型中，JNJ-75276617（10 mg/kg）联合azacitidine（2 mg/kg）和venetoclax（100 mg/kg）诱导了277%的寿命延长（p<0.0001），优于azacitidine+venetoclax方案（53% ILS）。[2] 在播散性OCI-AML3 NPM1c模型中，JNJ-75276617与azacitidine和venetoclax的联合方案显示出优于azacitidine+venetoclax的生存获益，但疗效主要由JNJ-75276617驱动。[2] |
| 酶活实验 |
### 酶学实验
采用均相时间分辨荧光法评估JNJ-75276617置换FITC标记的menin结合基序1肽（源自KMT2A）与铽标记的人、狗和小鼠menin结合的能力。将化合物与menin和FITC-MBM1肽孵育，使用酶标仪监测TR-FRET信号。在达到平衡的300或420分钟时间点报告抑制效力。使用Prism软件计算抑制百分比和效力。[2]
采用荧光偏振结合实验评估JNJ-75276617与野生型、M327I突变型和T349M突变型menin的结合。测量了KMT2A肽的剂量依赖性置换。[2] |
| 细胞实验 |
对于menin-KMT2A抑制剂筛选，将来自AML患者的冻存单核细胞解冻，重悬于含有DNase I、MgSO4和肝素的培养基中，然后在含有G-CSF、TPO和IL-3（均为20 ng/mL）的液体培养基中培养，或在MS5基质细胞上共培养。细胞用DMSO或0.03、0.30和3.00 μM JNJ-75276617处理14天，在第7天更换新鲜培养基和抑制剂。在第7天和第14天，用CD45-PECy7和CD117对细胞进行染色，使用流式细胞仪测量荧光。[1]
对于凋亡检测，在JNJ-75276617处理长达7天后，用annexin V和活/死染料对细胞进行染色，然后通过流式细胞术分析。[2] 对于分化评估，用CD11b和CD14抗体对细胞进行染色，并通过流式细胞术分析。使用May-Grünwald Giemsa染色评估KMT2A-AF9转导的小鼠骨髓细胞在200 nM JNJ-75276617处理10天后的形态学变化。[2] 对于T细胞毒性实验，将原发性AML样本用0.3 μM JNJ-75276617预处理4天，然后洗涤，与来自健康供体的抗CD3/CD28激活的T细胞以不同的效应物:靶标比例共培养3天。通过annexin-V和Zombie NIR染色确定活细胞计数。[1] 对于自体T细胞毒性实验，从NPM1c AML患者样本中分选出CD45+原始细胞群和CD3+ T细胞群，将AML原始细胞在存在或不存在0.3 μM JNJ-75276617的情况下，与或不与自身T细胞以固定比例培养。[1] 对于染色质免疫共沉淀-qPCR，将细胞交联、裂解和超声破碎。使用menin抗体进行免疫沉淀，并定量与靶基因启动子（MEIS1、HOXA9、HOXA10）的结合。[2] 对于Quantigene多重实验，将细胞用JNJ-75276617或DMSO处理48-72小时，然后裂解。将靶标特异性探针与裂解液混合，在FLEXMAP 3D系统上测量信号。通过剂量反应建模计算绝对IC50值。[2] |
| 动物实验 |
使用6-8周龄雌性免疫缺陷小鼠进行异种移植研究。JNJ-75276617（草酸盐形式）以不同浓度（10、30、50、100 mg/kg）每日口服给药，持续长达4周。Venetoclax（100 mg/kg）每日口服给药。Azacitidine（2 mg/kg）仅在第一个星期每日腹腔注射给药。所有实验均按照机构指南进行。[2]
在皮下MOLM-14模型中，测量肿瘤体积并评估肿瘤消退情况。在播散性模型中，监测生存期，并通过流式细胞术检测骨髓中人CD45+细胞来评估白血病负荷。[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在小鼠口服给药后，JNJ-75276617（草酸盐形式）显示出足够的口服生物利用度（34%）和约9小时的血浆半衰期。[2]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
JNJ-75276617对hERG钾电流的抑制IC50 >30 μM。在人诱导多能干细胞来源的心肌细胞中，JNJ-75276617在高达5 μM的浓度下未对钙瞬变持续时间90%、搏动率、Ca2+振幅、搏动停止、早后去极化样或纤颤样事件的发生率产生任何生理学相关影响。[2]
在1.0 μM浓度下对109种激酶的激酶面板筛选显示JNJ-75276617无显著活性。在10 μM浓度下对52种受体的受体面板筛选中，未观察到显著相互作用（>50%的对照特异性结合抑制）。[2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
JNJ-75276617正在临床研究中用于治疗携带KMT2A或NPM1突变的急性白血病，作为复发/难治性急性白血病的单药治疗（NCT04811560），或与AML导向疗法联合使用（NCT05453903）。[2]
JNJ-75276617具有独特的menin结合模式，包括与Asp290形成氢键（盐桥），这使其区别于其他menin-KMT2A抑制剂（如revumenib）。[2] JNJ-75276617对赋予其他menin-KMT2A抑制剂耐药性的MEN1M327I和MEN1T349M突变细胞显示出强效活性。[2] 布莱西美尼是一种口服生物利用度高的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）抑制剂，可抑制menin-混合谱系白血病（MLL；混合谱系白血病1；MLL1；髓系/淋巴系白血病；组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2A；KMT2A）蛋白，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，布莱西美尼可抑制menin和MLL两种蛋白之间的相互作用以及menin-MLL复合物的形成。这会降低下游靶基因的表达，从而抑制具有KMT2A基因改变（如基因重排（KMT2A-r）、重复和扩增）或核仁磷蛋白1基因（NPM1）改变的白血病细胞的增殖。menin-MLL复合物在某些类型白血病细胞的存活、生长、转化和增殖中起着关键作用。 |
| 分子式 |
C32H50FN7O3
|
|---|---|
| 分子量 |
599.78
|
| 精确质量 |
599.395
|
| 元素分析 |
C, 64.08; H, 8.40; F, 3.17; N, 16.35; O, 8.00
|
| CAS号 |
2654081-35-1
|
| 相关CAS号 |
Bleximenib oxalate;2866179-95-3;(S)-Bleximenib oxalate; 2866139-02-6; 2866179-96-4
|
| PubChem CID |
156498110
|
| 外观&性状 |
Colorless to light yellow oil
|
| LogP |
4.3
|
| tPSA |
87.2
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
| 可旋转键数目(RBC) |
15
|
| 重原子数目 |
43
|
| 分子复杂度/Complexity |
861
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
CCN(C(C)C)C(=O)C1=C(C=CC(=C1)F)OC2=C(N=CN=N2)N3CCC4(C3)CN(C4)[C@H](CCCN(C)CCOC)C(C)C
|
| InChi Key |
PDUGAXSIWNMIBQ-HHHXNRCGSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C32H50FN7O3/c1-8-40(24(4)5)31(41)26-18-25(33)11-12-28(26)43-30-29(34-22-35-36-30)38-15-13-32(19-38)20-39(21-32)27(23(2)3)10-9-14-37(6)16-17-42-7/h11-12,18,22-24,27H,8-10,13-17,19-21H2,1-7H3/t27-/m1/s1
|
| 化学名 |
N-ethyl-5-fluoro-2-[[5-[2-[(3R)-6-[2-methoxyethyl(methyl)amino]-2-methylhexan-3-yl]-2,7-diazaspiro[3.4]octan-7-yl]-1,2,4-triazin-6-yl]oxy]-N-propan-2-ylbenzamide
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| 别名 |
bleximenib; JNJ75276617; JNJ 75276617; 2654081-35-1; JNJ-75276617; DCN5WEN78T; N-ethyl-5-fluoro-2-[[5-[2-[(3R)-6-[2-methoxyethyl(methyl)amino]-2-methylhexan-3-yl]-2,7-diazaspiro[3.4]octan-7-yl]-1,2,4-triazin-6-yl]oxy]-N-propan-2-ylbenzamide; N-ethyl-5-fluoro-2-((5-(2-((3R)-6-(2-methoxyethyl(methyl)amino)-2-methylhexan-3-yl)-2,7-diazaspiro(3.4)octan-7-yl)-1,2,4-triazin-6-yl)oxy)-N-propan-2-ylbenzamide;
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6673 mL | 8.3364 mL | 16.6728 mL | |
| 5 mM | 0.3335 mL | 1.6673 mL | 3.3346 mL | |
| 10 mM | 0.1667 mL | 0.8336 mL | 1.6673 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
RWT9996
Penipanoid C
(Rac)-EBET-1055
SGC-BRDVIII-NC
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