Caffeine   中文名称: 咖啡因

吸收、分布和排泄
咖啡因口服或肠外给药后迅速吸收，给药后30分钟至2小时内达到血浆峰浓度。口服后，起效时间为45至1小时。食物可能会延迟咖啡因的吸收。咖啡因的血浆峰浓度范围为6-10mg/L。新生儿的绝对生物利用度尚不清楚，但在成人中可达约100%。
咖啡因的主要代谢产物可经尿液排出。由于咖啡因在肾小管中大量吸收，约0.5%至2%的咖啡因剂量会经尿液排出。
咖啡因能够迅速穿过血脑屏障。它既溶于水又溶于脂，并分布于全身。早产儿脑脊液中的咖啡因浓度与血浆中的浓度相似。婴儿体内咖啡因的平均分布容积为 0.8-0.9 L/kg，成人为 0.6 L/kg。
咖啡因的清除率因人而异，但平均约为 0.078 L/kg/h (1.3 mL/min/kg)。
在全球范围内，许多胎儿和婴儿通过母亲饮用咖啡和其他含有甲基黄嘌呤的饮料而接触到这些物质。甲基黄嘌呤（咖啡因、茶碱和氨茶碱）也常用于治疗早产儿呼吸暂停。……甲基黄嘌呤很容易穿过胎盘屏障并进入所有组织，因此，如果效应系统成熟，则可能在妊娠期或出生后的任何时间对胎儿/新生儿产生影响。……
口服咖啡因和柠檬酸咖啡因后吸收良好。口服咖啡因的吸收速度可能比肌注咖啡因和苯甲酸钠更快。直肠给药（使用咖啡因栓剂）后的吸收可能缓慢且不稳定。……口服100毫克咖啡因（以咖啡形式）后，血浆浓度峰值在50-75分钟后达到约1.5-1.8微克/毫升。
早产儿口服10毫克/公斤咖啡因碱后，血浆咖啡因浓度峰值范围为6-10毫克/升，达到峰值浓度的平均时间（Tmax）为30分钟至2小时。配方奶喂养不影响Tmax。
咖啡因能迅速分布到身体组织中，并能轻易穿过胎盘和血脑屏障。早产儿脑脊液中的咖啡因浓度与血浆浓度接近。婴儿体内咖啡因的平均分布容积（0.8-0.9 L/kg）略高于成人（0.6 L/kg）。……研究表明，咖啡因会分布到乳汁中，乳汁与血清的浓度比为 0.5-0.76。
如需了解更多关于咖啡因（共 11 项）的吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
咖啡因主要在肝脏中通过细胞色素 CYP1A2 酶代谢。咖啡因代谢产物包括副黄嘌呤、可可碱和茶碱。咖啡因代谢的第一步是去甲基化，生成副黄嘌呤（一种主要代谢物），随后生成可可碱和茶碱，这两种代谢物均为次要代谢物。它们在进一步代谢后以尿酸盐的形式从尿液中排出。黄嘌呤氧化酶和N-乙酰转移酶2 (NAT2) 也参与咖啡因的代谢。
咖啡因主要通过细胞色素P-450 (CYP) 酶系统代谢，尤其是通过同工酶1A2。因此，咖啡因有可能与经CYP1A2代谢的药物或诱导或抑制该同工酶的药物发生相互作用。
在成人体内，咖啡因在肝脏中迅速代谢为1-甲基尿酸、1-甲基黄嘌呤和7-甲基黄嘌呤。
早产儿体内曾报道过咖啡因和茶碱之间的相互转化……
体内和体外实验表明，新生儿发育过程中，代谢咖啡因的肝微粒体酶活性逐渐增强。在比格犬幼犬中，咖啡因清除率的变化取决于咖啡因-7-脱甲基酶的成熟速率。咖啡因在动物体内经肝脏生物转化生成二甲基黄嘌呤、二甲基尿酸、单甲基尿酸和尿嘧啶衍生物而消除；在大鼠、小鼠和中国仓鼠中，代谢物的生成和消除存在显著的定量差异。这些差异在猴子中更为显著，因为咖啡因几乎完全代谢为茶碱。……一些物种依赖性代谢物已被鉴定。三甲基尿囊素最早在大鼠中被发现。在小鼠中发现了一种副黄嘌呤衍生物，并被鉴定为副黄嘌呤的3-β-D-葡萄糖醛酸苷。尿液中痕量的甲基化脲和含硫衍生物是由肠道菌群产生的。相比之下，乙酰化尿嘧啶衍生物5-乙酰氨基-6-甲酰氨基-3-甲基尿嘧啶是人体内最重要的咖啡因代谢产物之一，但在啮齿动物或其他动物物种中尚未发现。在人类尿液中发现了由大鼠体内咖啡因、可可碱和副黄嘌呤代谢产生的其他尿嘧啶衍生物。在大鼠体内，咖啡因的肝脏去甲基化作用随年龄增长而下降，导致老年大鼠的消除半衰期显著延长。
动物和人类的咖啡因代谢在性质上相对相似……。主要的代谢途径是：8位去甲基化和羟基化，生成相应的尿嘧啶和尿酸衍生物。然而，代谢谱在数量上存在一些差异。人类的特征是3-甲基去甲基化作用非常重要，该作用生成副黄嘌呤，尤其是其后续代谢步骤产生的代谢产物。咖啡因在人体尿液中的主要代谢产物包括1-甲基尿酸、1-甲基黄嘌呤、5-乙酰氨基-6-甲酰氨基-3-甲基尿嘧啶（大鼠和小鼠中未发现）、1,7-二甲基尿酸和副黄嘌呤。在大鼠和小鼠中，咖啡因主要通过可可碱和茶碱代谢。其尿液中的主要代谢产物包括1,3-二甲基尿嘧啶、副黄嘌呤、三甲基尿酸、茶碱和可可碱。妊娠期间咖啡因代谢减慢，导致血清浓度升高。
咖啡因在人体中已知的代谢产物包括可可碱、茶碱、1,3,7-三甲基尿酸和副黄嘌呤。
肝细胞色素P450 1A2 (CYP 1A2)参与咖啡因的生物转化。大约 80% 的咖啡因剂量代谢为副黄嘌呤（1,7-二甲基黄嘌呤），10% 代谢为可可碱（3,7-二甲基黄嘌呤），4% 代谢为茶碱（1,3-二甲基黄嘌呤）。
消除途径：由于肝肾功能尚未发育成熟，婴幼儿体内咖啡因的消除速度远慢于成人。
半衰期：成人为 3 至 7 小时，新生儿为 65 至 130 小时。

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生物半衰期
对于体型适中的成人或 9 岁以上儿童，咖啡因的半衰期约为 5 小时。多种因素和状况会影响咖啡因的半衰期。吸烟者的半衰期可缩短高达 50%。孕妇的半衰期可延长至 15 小时或更长，尤其是在妊娠晚期。新生儿体内咖啡因的半衰期延长，足月儿约为 8 小时，早产儿约为 100 小时，这可能是由于其代谢能力下降所致。肝病或 CYP1A2 抑制剂可延长咖啡因的半衰期。
成人消除半衰期为 2.5-4.5 小时；[参考文献 1]
成人体内咖啡因的血浆半衰期 (t1/2) 为 3 至 5 小时。一项研究表明，孕妇在分娩前服用咖啡因后，新生儿出生后的平均半衰期延长至 80 小时。
婴儿体内咖啡因的平均半衰期/T1/2 和尿液中以原形排出的比例与胎龄/受孕后年龄呈负相关。新生儿的半衰期约为3-4天……
咖啡因在大鼠和小鼠中的半衰期为0.7-1.0小时，在兔子中为1-1.6小时，在猴子中为3-5小时，在狗中为4-4.3小时，在狒狒中为11-12小时。
作者研究了17名接受咖啡因治疗的早产儿，并采用高效液相色谱法测定了其血浆中咖啡因和茶碱代谢物的浓度。半衰期采用最小二乘法进行计算机分析计算。患者的平均胎龄为29.7±1.9周（平均值±标准差），并在出生后20.7±6.6天（平均值±标准差）接受研究。咖啡因的半衰期为 52.03 +/- 23.87 小时（平均值 +/- 标准差），茶碱的半衰期为 77.04 +/- 65.01 小时（平均值 +/- 标准差）。

毒性概述
咖啡因刺激延髓、迷走神经、血管运动中枢和呼吸中枢，导致心动过缓、血管收缩和呼吸频率加快。此前人们认为，这种作用主要是由于磷酸二酯酶（一种降解环磷酸腺苷的酶）受到抑制后，细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平升高所致。现在认为，咖啡因等黄嘌呤类化合物几乎在所有细胞的质膜上都作为腺苷受体的拮抗剂发挥作用。由于腺苷作为一种自身活性物质，抑制突触前部位神经递质的释放，但增强去甲肾上腺素或血管紧张素的作用，因此腺苷受体的拮抗作用会促进神经递质的释放。这解释了咖啡因的兴奋作用。心脏腺苷A1受体的阻断会导致摄入咖啡因后心跳加速、明显加快。

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毒性数据
LD50：127 mg/kg（口服，小鼠）（A308）

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相互作用
当咖啡因和双硫仑同时给药时……咖啡因的总血药清除率显著降低，消除半衰期延长。
……可卡因和咖啡因对心血管动力学的独立影响已有文献记载，但据我们所知，两者联合作用对完整心血管血流动力学的影响仍有待研究。我们对18只犬进行了手术，将心脏导管插入其右心和左心。实验在犬从麻醉中恢复后进行。在第一阶段（对8只犬进行30次实验），剂量通过剂量反应曲线确定。在第二和第三阶段，我们对另外10只犬进行了28次实验。研究人员先静脉注射可卡因，随后注射咖啡因，反之亦然，以研究其对血流动力学和冠状动脉血流储备的影响。第一阶段：确定可卡因（2 mg/kg）和咖啡因（5 mg/kg）的剂量。第二阶段：可卡因可增加心率、血压和dP/dt，但冠状动脉血流储备（CFR）显著下降。在可卡因给药后给予咖啡因可减弱这些影响（dP/dt从5066 ± 110 mmHg/s降至4910 ± 104 mmHg/s；p本研究旨在评估咖啡因对健康志愿者氯氮平药代动力学的影响。这是一项开放标签、随机交叉研究，纳入12名不吸烟的健康男性志愿者。受试者在每个阶段均单次口服12.5 mg氯氮平，同时或不同时摄入咖啡因（平均剂量：550 mg/天，范围：400-1000 mg/天）。在每个阶段，均于48小时内测量了氯氮平及其代谢物去甲基氯氮平和氯氮平-N-氧化物的血清浓度。此外，还监测了咖啡因及其代谢物副黄嘌呤的血清浓度。与单独服用氯氮平相比，同时服用咖啡因时，氯氮平的平均AUC(0,∞)增加了19% (P=0.05)，而氯氮平的平均口服清除率降低了14% (P=0.05)。在咖啡因阶段，去甲基氯氮平的AUC(0, 12hr)与氯氮平的AUC(0, 12hr)比值均显著降低（-18%），氯氮平-N-氧化物的AUC(0, 12hr)与氯氮平的AUC(0, 12hr)比值也显著降低（-23%）（P值分别为0.03和0.02）。口服氯氮平的清除率以及去甲基氯氮平的AUC(0, 12hr)与氯氮平的AUC(0, 12hr)比值与摄入咖啡因后血清中副黄嘌呤/咖啡因比值呈正相关（rs=0.62，P=0.03；rs=0.77，P=0.003）。这些结果表明，每日摄入 400-1000 毫克咖啡因会抑制氯氮平的代谢，这种抑制作用在某些个体中可能具有临床意义。
咖啡因和苯丙醇胺这两种广泛使用的药物的作用是通过激活中枢神经系统和交感神经系统实现的。据报道，二者联合使用后会出现严重的、危及生命的，甚至致命的高血压反应。本研究旨在探讨苯丙醇胺和咖啡因之间可能存在的药代动力学相互作用。16 名健康受试者分别接受了咖啡因、苯丙醇胺和安慰剂的组合治疗。在接受 400 mg 咖啡因和 75 mg 苯丙醇胺联合治疗的受试者中，平均（± 标准误）血浆咖啡因峰值浓度为 8.0 ± 2.2 μg/mL，显著高于单独服用 400 mg 咖啡因后的浓度（2.1 ± 0.3 μg/mL；t[24] = 2.4；p < 0.01）。与单独服用任一药物或安慰剂相比，苯丙醇胺-咖啡因联合用药后出现身体副作用的频率更高。联合用药后收缩压和舒张压的升高幅度均大于单独服用任一药物。由于某些药物与咖啡因合用时会显著增加体内咖啡因水平，这些数据表明苯丙醇胺可能增强咖啡因的吸收或抑制其消除，这或许可以解释为何与咖啡因合用后报告的副作用会增加。
有关咖啡因的更多相互作用（完整）数据（共 21 项），请访问 HSDB 记录页面。

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非人类毒性值
大鼠腹腔注射 LD50 260 mg/kg
大鼠口服 LD50 192 mg/kg
大鼠直肠给药 LD50 300 mg/kg
大鼠静脉注射 LD50 105 mg/kg
有关咖啡因的更多非人类毒性值（完整）数据（共 13 项），请访问 HSDB 记录页面。

治疗用途
中枢神经系统兴奋剂；磷酸二酯酶抑制剂；嘌呤能P1受体拮抗剂
咖啡因可口服作为温和的中枢神经系统兴奋剂，帮助疲劳患者保持清醒并恢复精神警觉性。
早产儿呼吸暂停。柠檬酸咖啡因可用于短期（10-12天）治疗胎龄在28周至不足33周的早产儿的呼吸暂停。咖啡因被美国食品药品监督管理局 (FDA) 指定为孤儿药，用于治疗早产儿的睡眠呼吸暂停。
咖啡因与酒石酸麦角胺联合使用，用于缓解血管性头痛，例如偏头痛和丛集性头痛（组胺性头痛）。
有关咖啡因（共 11 项）的更多治疗用途（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药物警告
由于有研究表明咖啡因可能促进胃溃疡，因此有消化性溃疡病史的患者应谨慎使用该药。由于咖啡因可能具有致心律失常作用，因此通常建议有症状性心律失常和/或心悸的患者以及急性心肌梗死后最初几天至几周内避免摄入咖啡因。
在开始使用柠檬酸咖啡因治疗前，应测量既往接受过茶碱治疗的新生儿的血清咖啡因基线浓度，因为早产儿会将茶碱代谢为咖啡因。同样，由于咖啡因很容易通过胎盘，因此也应测量产前摄入咖啡因的母亲所生婴儿的血清咖啡因基线浓度。据报道，当血清咖啡因浓度超过 50 μg/mL 时，会出现严重毒性反应。/柠檬酸咖啡因/
文献报道的临床试验中，接受咖啡因治疗的患者曾出现低血糖和高血糖病例；因此，可能需要定期监测接受柠檬酸咖啡因治疗的新生儿的血糖浓度。柠檬酸咖啡因：在美国进行的柠檬酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的安慰剂对照试验中，85名受试新生儿中有6例发生坏死性小肠结肠炎，其中3例死亡。这6例新生儿中有5例曾被随机分配接受柠檬酸咖啡因治疗或接触过该药物。文献报道提示，使用甲基黄嘌呤类药物可能与坏死性小肠结肠炎的发生有关，但尚未证实二者之间存在因果关系。因此，与所有早产儿一样，接受柠檬酸咖啡因治疗的患者应密切监测坏死性小肠结肠炎的发生情况。柠檬酸咖啡因
有关咖啡因（共25条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
咖啡因刺激中枢神经系统（CNS），提高警觉性，有时会导致烦躁不安。它能放松平滑肌，刺激心肌收缩，并增强运动表现。咖啡因促进胃酸分泌，增加胃肠蠕动。它常与镇痛药和麦角生物碱联合使用，以缓解偏头痛和其他类型头痛的症状。最后，咖啡因还具有轻微的利尿作用。

C8H10N4O2

194.19060087204

194.08

58-08-2

2519

White, prismatic crystals
Hexagonal prisms
White, fleecy masses or long, flexible, silky crystals

460 °F (NTP, 1992)
235-237
236.2 °C
238 °C
235 °C

-0.1

58.4

0

3

0

14

293

0

RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C8H10N4O2/c1-10-4-9-6-5(10)7(13)12(3)8(14)11(6)2/h4H,1-3H3

1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。