| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PRMT1 (IC50 = 30 nM); PRMT3 (IC50 = 119 nM); PRMT4 (IC50 = 83 nM); PRMT6 (IC50 = 4 nM); PRMT8 (IC50 = 5 nM)
MS-023 trihydrochloride targets type I protein arginine methyltransferases (PRMTs), including PRMT1, PRMT3, PRMT4, PRMT6, and PRMT8. Type I PRMTs catalyze the asymmetric dimethylation of arginine residues on histones and non-histone proteins, regulating gene expression, RNA processing, and signal transduction. MS-023 trihydrochloride potently inhibits these enzymes with IC50 values ranging from 4 to 119 nM. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
MS023二盐酸盐（1-1000 nM；48小时）可抑制MCF7细胞中的PRMT1甲基转移酶活性[1]。MS023二盐酸盐（1-1000 nM；20小时）可抑制HEK293细胞中的PRMT6甲基转移酶活性[1]。体外实验表明，MS-023三盐酸盐能有效抑制I型PRMT，其IC50值分别为：PRMT1 30 nM，PRMT3 119 nM，PRMT4 83 nM，PRMT6 4 nM，PRMT8 5 nM。它是一种细胞活性抑制剂，能够穿透细胞膜并抑制细胞内PRMT活性。MS-023三盐酸盐是研究I型PRMT生物学的有效且选择性的工具。
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| 体内研究 (In Vivo) |
MS023二盐酸盐（160 mg/kg，腹腔注射）与PKC412（100 mg/kg，灌胃）联用，可通过减少对功能性MLL-r ALL起始细胞的支持，阻止MLL-r ALL的及时增殖。MS-023三盐酸盐的体内数据在公开资料中报道较少。作为一种强效的I型PRMT抑制剂，该化合物在PRMT发挥作用的癌症和其他疾病的动物模型中具有潜在的应用价值。然而，目前文献中尚未详细报道具体的体内疗效研究。MS-023三盐酸盐主要用作研究PRMT生物学的工具。
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| 酶活实验 |
PRMT 生化分析[1]
采用闪烁邻近分析法 (SPA) 评估测试化合物对 PRMT 催化的甲基转移反应的抑制作用，具体方法如前所述27。简而言之，使用氚标记的 S-腺苷-L-蛋氨酸作为甲基供体。将 (3H) 甲基化的生物素标记肽捕获在链霉亲和素/闪烁剂包被的微孔板中，使掺入的 3H-甲基与闪烁剂紧密接触，从而产生光发射。通过 TopCount NXT™ 微孔板闪烁和发光计数器测量放射性信号（每分钟计数），并对其进行定量。必要时，使用非氚标记的 SAM 补充反应。在底物和辅因子浓度均为 Km 的平衡条件下，通过滴定反应混合物中的测试化合物来测定 IC50 值。 细胞 PRMT1 检测[1] MCF7 细胞在 12 孔板中用添加了 10% FBS、青霉素 (100 单位 mL−1) 和链霉素 (100 μg mL−1) 的 DMEM 培养基培养。将 40% 汇合度的细胞用不同浓度的 MS023 和化合物 4-6（浓度见说明）或 DMSO 对照处理 48 小时。用 100 μL 总裂解缓冲液（20 mM Tris-HCl pH 8、150 mM NaCl、1 mM EDTA、10 mM MgCl2、0.5% TritonX-100、12.5 U mL−1 苯甲酸酶、完全不含 EDTA 的蛋白酶抑制剂混合物）裂解细胞。室温孵育 3 分钟后，加入 SDS 至终浓度为 1%。裂解液经 SDS-PAGE 电泳分离，并按以下所述进行免疫印迹分析，以检测 Western blot 中的 H4R3me2a、精氨酸不对称二甲基化、精氨酸对称二甲基化和精氨酸单甲基化。 细胞 PRMT6 检测[1] HEK293 细胞在 12 孔板中培养，培养基为添加 10% FBS、青霉素 (100 U mL−1) 和链霉素 (100 μg mL−1) 的 DMEM。细胞汇合度达到 50% 时，使用 jetPRIME® 转染试剂（Polyplus-Transfection），按照制造商说明，将 FLAG 标记的 PRMT6 或突变体 V86K/D88A PRMT6（每孔 1 μg DNA）转染至细胞中。 4 小时后移除培养基，并用指定浓度的 MS023 或 DMSO 对照处理细胞。20 小时后移除培养基，并用 100 μL 总裂解缓冲液裂解细胞。体外 MS-023 三盐酸盐 PRMT 抑制试验使用重组 PRMT 酶和组蛋白肽底物。酶活性通过放射性或质谱法定量底物的甲基化程度来测定。IC50 值由剂量反应曲线计算得出。进行针对 II 型 PRMT 和其他甲基转移酶的选择性分析以确认其特异性。 |
| 细胞实验 |
Western Blot 分析 [1]
细胞类型： MCF7 和 HEK293 细胞 测试浓度： 1.4、4、12、37、111、333 和 1000 nM 孵育时间： MCF7 细胞 48 小时；HEK293 细胞 20 小时 实验结果： 处理可显著且浓度依赖性地降低细胞内 H4R3me2a 的水平 (IC50=9±0.2 nM)。处理也可浓度依赖性地降低 H3R2me2a 的水平 (IC50=56±7 nM)。 MS-023 三盐酸盐的细胞活性测定在多种细胞系中进行。将细胞用不同浓度的MS-023三盐酸盐处理。采用Western blotting法，使用针对不对称二甲基精氨酸（ADMA）的特异性抗体，检测蛋白质精氨酸甲基化水平。使用MTT或CellTiter-Glo等标准方法检测细胞活力和增殖情况。通过qPCR或RNA测序分析基因表达变化。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：携带原发性MLL-r ALL细胞的NOD-scid IL2Rgnull (NSG)小鼠[2]
剂量：160 mg/kg 给药途径：腹腔注射(ip)；扩散[2]。PKC412（100 mg/kg，灌胃）、MS023（160 mg/kg，腹腔注射）或联合治疗4周的结果：联合治疗较单药治疗延长了白血病小鼠的生存期。 MS-023三盐酸盐的体内研究通常涉及癌症或其他疾病的动物模型。该化合物将通过腹腔注射或口服途径给药。疗效将通过测量疾病特异性终点来评估。然而，目前文献中尚无已发表的MS-023三盐酸盐的具体体内研究方案。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
MS-023三盐酸盐的药代动力学数据报道较少。该化合物的分子量为396.78 g/mol，分子式为C17H28Cl3N3O，CAS号为2108631-19-0。作为一种小分子化合物，预计其生物利用度中等。目前尚无详细的药代动力学参数，例如半衰期和生物利用度。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
MS-023三盐酸盐的毒性数据有限。作为一种研究化合物，MS-023三盐酸盐仅供研究用途，不得用于人体治疗。需要进行标准的体外细胞毒性试验和体内耐受性研究才能进行全面的毒性评估。该化合物对I型PRMTs的选择性表明其具有良好的脱靶效应。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMTs）在多种生物过程中发挥着至关重要的作用。PRMTs的过表达与包括癌症在内的一系列人类疾病密切相关。因此，学术界和制药行业都在积极开发PRMTs的选择性小分子抑制剂，作为验证生物学和治疗学假设的化学工具。PRMTs分为三类：I型PRMTs催化精氨酸残基的单甲基化和不对称二甲基化；II型PRMTs催化精氨酸残基的单甲基化和对称二甲基化；III型PRMTs仅催化精氨酸残基的单甲基化。本文报道了一种高效、选择性强且具有细胞活性的I型PRMT抑制剂MS023的发现，并通过一系列生物化学、生物物理和细胞实验对其进行了表征。 MS023 对 I 型 PRMT（包括 PRMT1、-3、-4、-6 和 -8）具有高效的抑制活性，但对 II 型和 III 型 PRMT、蛋白质赖氨酸甲基转移酶以及 DNA 甲基转移酶完全无效。PRMT6 与 MS023 复合物的晶体结构表明，MS023 可以与底物结合位点结合。MS023 显著降低了细胞内组蛋白精氨酸不对称二甲基化的水平。它还降低了细胞内精氨酸不对称二甲基化的总体水平，同时提高了精氨酸单甲基化和对称二甲基化的水平。我们还开发了 MS023 的类似物 MS094，它在生化和细胞实验中均无活性，可用作化学生物学研究的阴性对照。MS023 和 MS094 是研究 I 型 PRMT 在健康和疾病中作用的有效化学工具。 [1] 由于常规化疗或靶向治疗后耐药克隆的持续存在，复发仍然是MLL重排（MLL-r）急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗失败的主要原因。因此，阐明MLL-r ALL维持的机制对于开发有效的治疗方法至关重要。PRMT1可在组蛋白/非组蛋白上沉积不对称二甲基精氨酸标签，并且据报道在多种癌症中过表达。在本研究中，我们证实了MLL-rALL细胞中PRMT1水平升高，并表明抑制PRMT1可显著抑制白血病细胞的生长和存活。从机制上讲，我们发现PRMT1能够甲基化Fms样受体酪氨酸激酶3 (FLT3)的精氨酸(R)残基972和973 (R972/973)，并且其在MLL复发性急性淋巴细胞白血病(MLL-rALL)细胞中的致癌功能依赖于FLT3的甲基化。生物化学和计算分析表明，R972/973甲基化可以促进衔接蛋白募集到FLT3，这种促进作用可能依赖于磷酸化酪氨酸(Y)残基969 (Y969)，也可能不依赖于Y969。表达R972/973甲基化缺陷型FLT3的细胞比表达Y969磷酸化缺陷型FLT3的转导细胞表现出更强的凋亡和生长抑制。我们还发现，I型PRMT抑制剂MS023抑制白血病细胞活力的能力与基线FLT3 R972/973甲基化水平呈正相关。最后，在患者来源的小鼠异种移植模型中，FLT3酪氨酸激酶抑制剂PKC412与MS023联合治疗比单独使用PKC412更能有效清除MLL-rALL细胞。这些结果表明，通过抑制PRMT1消除FLT3精氨酸甲基化是靶向MLL-rALL细胞的一种有前景的策略。[2]
MS-023三盐酸盐（CAS 2108631-19-0）是一种强效、选择性且具有细胞活性的I型PRMT抑制剂。其IC50值分别为30 nM (PRMT1)、119 nM (PRMT3)、83 nM (PRMT4)、4 nM (PRMT6)和5 nM (PRMT8)。其分子式为C17H28Cl3N3O，分子量为396.78 g/mol。MS-023三盐酸盐是表观遗传学研究的重要工具。 |
| 分子式 |
C17H28CL3N3O
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|---|---|
| 精确质量 |
287.199
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| 元素分析 |
C, 51.46; H, 7.11; Cl, 26.80; N, 10.59; O, 4.03
|
| CAS号 |
2108631-19-0
|
| 相关CAS号 |
MS023;1831110-54-3;MS023 dihydrochloride;1992047-64-9
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| PubChem CID |
129626591
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| 密度 |
1.1±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
437.8±45.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
218.6±28.7 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.1 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.567
|
| LogP |
2.3
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| tPSA |
54.3Ų
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
5
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
24
|
| 分子复杂度/Complexity |
290
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CC(C)OC1=CC=C(C=C1)C2=CNC=C2CN(C)CCN.Cl.Cl.Cl
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| InChi Key |
VEUUSCXROKBMMJ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H25N3O.3ClH/c1-13(2)21-16-6-4-14(5-7-16)17-11-19-10-15(17)12-20(3)9-8-18;;;/h4-7,10-11,13,19H,8-9,12,18H2,1-3H3;3*1H
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| 化学名 |
N1-((4-(4-isopropoxyphenyl)-1H-pyrrol-3-yl)methyl)-N1-methylethane-1,2-diamine trihydrochloride
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| 别名 |
MS023 trihydrochloride); MS023 triHCl
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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