| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PRMT1 (IC50 = 30 nM); PRMT3 (IC50 = 119 nM); PRMT4 (IC50 = 83 nM); PRMT6 (IC50 = 4 nM); PRMT8 (IC50 = 5 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
MS023 二盐酸盐(1-1000 nM;48 小时)可抑制 MCF7 细胞中的 PRMT1 甲基转移酶活性 [1]。 MS023 二盐酸盐(1-1000 nM;20 小时)可抑制 HEK293 细胞中的 PRMT6 甲基转移酶活性 [1]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
MS023 diHClide (160 mg/kg, ip) 与 PKC412 (100 mg/kg, ig) 结合通过减少功能性 MLL-r ALL 起始细胞的支持来防止 MLL-r 及时循环 (ALL)。 )
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| 酶活实验 |
PRMT生化测定[1]
闪烁邻近度测定(SPA)用于评估试验化合物对抑制PRMT催化的甲基转移反应的影响,如前所述。27简言之,氚化的S-腺苷-L-甲硫氨酸被用作甲基的供体。将(3H)甲基化生物素标记肽捕获在链亲和素/闪烁体包被的微孔板中,使掺入的3H甲基和闪烁体接近,从而产生发光,通过追踪TopCount NXT™微孔板闪烁和发光计数器测量的放射性信号(每分钟计数)来量化发光。必要时,使用非氚化SAM来补充反应。在平衡条件下,通过滴定反应混合物中的测试化合物,在底物和辅因子的Km浓度下测定IC50值。 细胞PRMT1测定[1] MCF7细胞在补充有10%FBS、青霉素(100单位mL−1)和链霉素(100μg mL−1。将40%汇合的细胞用不同浓度的MS023和化合物4-6以指定浓度或DMSO对照处理48小时。将细胞在100μL总裂解缓冲液(20 mM Tris-HCl pH 8、150 mM NaCl、1 mM EDTA、10 mM MgCl2、0.5%TritonX-100、12.5 U mL−1苯并酶、完全不含EDTA的蛋白酶抑制剂混合物)中裂解。在RT下孵育3分钟后,将SDS添加到最终1%的浓度。在SDS-PAGE上运行裂解物,并如下所述进行免疫印迹以在蛋白质印迹中测定H4R3me2a、精氨酸不对称二甲基化、精氨酰对称二甲基化和精氨酸单甲基化。 细胞PRMT6测定[1] HEK293细胞在补充有10%FBS、青霉素(100 U mL−1)和链霉素(100μg mL−1)的DMEM中的12孔板中生长。按照制造商的说明,使用jetPRIME®转染试剂(Polyplus Transferion),用FLAG标记的PRMT6或突变体V86K/D88A PRMT6(每孔1μg DNA)转染50%的融合细胞。4小时后移除培养基,并用指示浓度的MS023或DMSO对照处理细胞。20小时后,取出培养基,并在100μL的总裂解缓冲液中裂解细胞。 |
| 细胞实验 |
蛋白质印迹分析 [1]
细胞类型: MCF7 和 HEK293 细胞 测试浓度: 1.4、4、12、37、111、333 和 1000 nM 孵育持续时间:MCF7细胞为48小时; HEK293 细胞 20 小时 (hrs (hours)) 实验结果::治疗有效且浓度依赖性地降低 H4R3me2a 的细胞水平 (IC50=9±0.2 nM)。处理浓度依赖性地减少 H3R2me2a 标记 (IC50=56±7 nM)。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型:携带原发性MLL-r ALL细胞的NOD-scid IL2Rgnull (NSG)小鼠[2]
剂量:160 mg/kg 给药途径:腹腔注射(ip);扩散[2]。PKC412(100 mg/kg,灌胃)、MS023(160 mg/kg,腹腔注射)或联合治疗4周的结果:联合治疗较单药治疗延长了白血病小鼠的生存期。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMTs)在多种生物过程中发挥着至关重要的作用。PRMTs的过度表达与包括癌症在内的多种人类疾病密切相关。因此,学术界和制药工业都在积极研发PRMTs的选择性小分子抑制剂,将其作为验证生物学和治疗学假设的化学工具。PRMTs分为三类:I型PRMTs催化精氨酸残基的单甲基化和不对称二甲基化;II型PRMTs催化精氨酸残基的单甲基化和对称二甲基化;III型PRMTs仅催化精氨酸残基的单甲基化。本文报道了一种高效、选择性强且具有细胞活性的I型PRMTs抑制剂MS023的发现,并通过一系列生化、生物物理和细胞实验对其进行了表征。 MS023 对 I 型 PRMT(包括 PRMT1、-3、-4、-6 和 -8)表现出高效的抑制活性,但对 II 型和 III 型 PRMT、蛋白质赖氨酸甲基转移酶和 DNA 甲基转移酶完全无效。PRMT6 与 MS023 复合物的晶体结构显示,MS023 可与底物结合位点结合。MS023 可显著降低细胞内组蛋白精氨酸不对称二甲基化的水平。它还能降低细胞内精氨酸不对称二甲基化的总体水平,同时提高精氨酸单甲基化和对称二甲基化的水平。我们还开发了 MS023 的类似物 MS094,该化合物在生化和细胞实验中均无活性,可作为化学生物学研究的阴性对照。 MS023 和 MS094 是研究 I 型 PRMT 在健康和疾病中作用的有效化学工具。[1]复发仍然是 MLL 重排 (MLL-r) 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 治疗失败的主要原因,这是由于常规化疗或靶向治疗后耐药克隆的持续存在所致。因此,阐明 MLL-r ALL 维持的机制对于开发有效的治疗方法至关重要。PRMT1 可在组蛋白/非组蛋白上沉积不对称二甲基精氨酸标记,据报道其在多种癌症中过表达。本文中,我们证实了 MLL-r ALL 细胞中 PRMT1 水平升高,并表明抑制 PRMT1 可显著抑制白血病细胞的生长和存活。从机制上讲,我们发现 PRMT1 可甲基化 Fms 样受体酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的精氨酸 (R) 残基 972 和 973 (R972/973),并且其在 MLL 复发性急性淋巴细胞白血病 (MLL-r ALL) 细胞中的致癌功能依赖于 FLT3 的甲基化。生物化学和计算分析均表明,R972/973 甲基化可以以依赖于或不依赖于磷酸化酪氨酸 (Y) 残基 969 (Y969) 的方式促进衔接蛋白募集至 FLT3。表达 R972/973 甲基化缺陷型 FLT3 的细胞比表达 Y969 磷酸化缺陷型 FLT3 的转导细胞表现出更强的凋亡和生长抑制。我们还发现,I 型 PRMT 抑制剂 MS023 抑制白血病细胞活力的能力与基线 FLT3 R972/973 甲基化水平呈正相关。最后,在患者来源的小鼠异种移植模型中,将 FLT3 酪氨酸激酶抑制剂 PKC412 与 MS023 联合治疗,与单独使用 PKC412 治疗相比,能更有效地清除 MLL-r ALL 细胞。这些结果表明,通过抑制 PRMT1 来消除 FLT3 精氨酸甲基化是一种很有前景的靶向 MLL-r ALL 细胞的策略。[2]
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| 分子式 |
C17H28CL3N3O
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|---|---|
| 精确质量 |
287.199
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| 元素分析 |
C, 51.46; H, 7.11; Cl, 26.80; N, 10.59; O, 4.03
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| CAS号 |
2108631-19-0
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| 相关CAS号 |
MS023;1831110-54-3;MS023 dihydrochloride;1992047-64-9
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| PubChem CID |
129626591
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| 密度 |
1.1±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
437.8±45.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
218.6±28.7 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.1 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.567
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| LogP |
2.3
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| tPSA |
54.3Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
5
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
24
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| 分子复杂度/Complexity |
290
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
VEUUSCXROKBMMJ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H25N3O.3ClH/c1-13(2)21-16-6-4-14(5-7-16)17-11-19-10-15(17)12-20(3)9-8-18;;;/h4-7,10-11,13,19H,8-9,12,18H2,1-3H3;3*1H
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| 化学名 |
N1-((4-(4-isopropoxyphenyl)-1H-pyrrol-3-yl)methyl)-N1-methylethane-1,2-diamine trihydrochloride
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| 别名 |
MS023 trihydrochloride); MS023 triHCl
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 :Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案: 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。