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| 靶点 |
KRas G12D
- Active GTP-bound RAS isoforms (KRAS, NRAS, HRAS) - Daraxonrasib (RMC-6236) binds to active RAS-GTP with high selectivity, forming a ternary complex with cyclophilin A (CypA). Binding affinities (KD2) for KRAS G12V, G12D, and wild-type KRAS are 131 nM, 364 nM, and 154 nM, respectively [2] - CypA binding affinity (KD1) is 55.3 nM [2] ABCB1 (P-gp): Daraxonrasib was identified as a transport substrate of human ABCB1 and endogenous canine Abcb1 in vitro [6]. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
RMC-6236 （5 天）抑制 AsPC-1 (K-Ras G12D) 细胞活力，IC50 为 1–10 μM[1]。
RAS驱动的癌症占人类癌症的30%。RMC-6236是一种RAS（ON）多选择性非共价抑制剂，可抑制典型RAS亚型的突变型和野生型变体的活性GTP结合状态，对上述未满足的医疗需求具有广泛的治疗潜力。RMC-6236在RAS成瘾细胞系中表现出强大的抗癌活性，特别是那些在KRAS密码子12处存在突变的细胞系。[2] - RAS-GTP结合抑制： 1. SPR结合实验：Daraxonrasib（0.1–10 μM）与CypA和RAS-GTP形成三元复合物，破坏RAS效应子相互作用（如RAS-BRAF RBD结合），KRAS G12V和G12C的IC50分别为4400 nM和2823 nM [2] - 时间分辨FRET（TR-FRET）：剂量依赖性抑制RAS-BRAF RBD结合，RAS突变体IC50范围1.1–4.4 μM [2] - 抗增殖活性： 1. CellTiter-Glo实验：Daraxonrasib在KRAS突变细胞系（如HPAC、CAPAN-2）中诱导剂量依赖性生长抑制，EC50为20–40 nM [2] - 克隆形成实验：在1 μM浓度下，KRAS G12X突变PDAC细胞克隆形成减少>80% [2] - 凋亡诱导： 1. Annexin V/PI染色：5 μM浓度下，Daraxonrasib在72小时内诱导30–40%的HPAC细胞凋亡，并伴随caspase-3/7激活 [2] - 作用机制： 1. 通路抑制：抑制RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，在KRAS G12V突变细胞中剂量依赖性降低pERK1/2水平 [2] - 在MDCK-II细胞单层通透性实验中，Daraxonrasib (2 μM) 在过表达hABCB1的细胞中表现出显著的顶侧外排转运（8小时外排比为5.50），该作用可被ABCB1抑制剂zosquidar完全抑制（外排比为1.11），证实其为人ABCB1的底物 [6]。 - 在相同实验中，Daraxonrasib 在过表达hABCG2或mAbcg2的细胞中未表现出主动转运，表明其不是ABCG2/Abcg2的转运底物 [6]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在KRASG12X异种移植物模型的小鼠临床试验中，口服RMC-6236在体内是耐受的，并推动了多种肿瘤类型的深度肿瘤消退。转化PK/疗效和PK/PD建模预测，在RAS驱动的肿瘤患者中，每日剂量为100mg和300mg将分别实现肿瘤控制和客观反应。与此一致，我们在这里分别描述了两名晚期KRASG12X肺腺癌和胰腺癌患者（每天300mg）的客观反应，证明了RMC-6236在正在进行的I/Ib期临床试验（NCT05379985）中的初始活性。[2]
- 异种移植模型肿瘤消退： 1. KRAS G12V PDAC模型：口服Daraxonrasib（50 mg/kg每日）在21天内导致肿瘤完全消退，随访4周无复发 [2] - KRAS G12D NSCLC模型：30 mg/kg每日给药14天后肿瘤生长抑制率（TGI）达60% [2] - 药效学（PD）效应： 1. pERK抑制：给药后24小时肿瘤pERK水平降低>80%，抑制持续48小时 [2] - ctDNA减少：在PDAC患者来源异种移植模型（PDX）中，Daraxonrasib在7天内使KRAS变异等位基因频率（VAF）降低90% [2] - 在基因敲除小鼠模型中，Daraxonrasib 的脑分布受到限制。与野生型小鼠相比，Abcb1a/1b;Abcg2双基因敲除小鼠的脑内绝对浓度增加了10.1倍，脑-血浆比增加了5.3倍，表明ABC转运蛋白限制了其入脑 [6]。 - Abcb1a/1b单基因敲除小鼠的脑-血浆比（增加26.9倍）与双基因敲除小鼠（增加24.4倍）相当，表明主要是Abcb1a/1b限制其脑渗透 [6]。 - 与野生型小鼠相比，Oatp1a/1b基因敲除小鼠的血浆暴露量显著增加（2.1倍），但肝脏-血浆比显著降低（2.5倍），表明Oatp1a/1b介导了Daraxonrasib 的肝脏摄取和清除 [6]。 - 在CYP3A4人源化小鼠中，Daraxonrasib 的血浆暴露量比Cyp3a基因敲除小鼠显著降低（3.2倍），表明人CYP3A4介导了其体内代谢清除 [6]。 - Ces1或Ces2基因敲除对Daraxonrasib 的血浆暴露和多数组织的分布无显著影响，表明羧酸酯酶在其代谢中作用很小 [6]。 |
| 酶活实验 |
RAS-RAF TR-FRET。[2]
通过时间分辨荧光能量转移（TR-FRET）在反应缓冲液（25 mmol/L HEPES NaOH pH 7.3，0.002%吐温20，0.1%牛血清白蛋白，100 mmol NaCl、5mmol/L MgCl2）。加入化合物或DMSO对照（1%v/v）并孵育1.5小时，然后在PerkinElmer Envision平板读数器上测量TR-FRET（在320 nm处激发，20μs延迟，100μs窗口，闪光间隔2000μs；在单独的通道中在665 nm和615 nm处发射）。FRET比率（665/615 nmol/L发射）用于计算%抑制率，如下：[1-（样品的FRET比率-阳性对照的平均FRET比率）/（DMSO对照的平均FRET比率-阳性控制的平均FRET比例）]×100%。 CypA结合亲和力（KD1）。[2] 在Biacore 8K仪器上通过表面等离子体共振（SPR）评估化合物对CypA的结合亲和力。AviTag-CypA固定在链霉抗生物素蛋白传感器芯片上，并在测定缓冲液（10 mmol/L HEPES NaOH pH 7.4，150 mmol/L NaCl，0.005%v/v表面活性剂P20，2%v/v DMSO）中使不同浓度的化合物流过芯片。使用稳态亲和力模型或1:1结合（动力学）模型拟合SPR传感图，以评估KD1与CypA的结合。 RAS结合亲和力（KD2）。[2] 在Biacore 8K仪器上通过SPR评估化合物结合的CypA对上述突变致癌RAS蛋白的结合亲和力。AviTag RAS[1–169]固定在链霉抗生物素蛋白传感器芯片上，在测定缓冲液（10 mmol/L HEPES NaOH pH 7.4，150 mmol/L NaCl，0.005%v/v表面活性剂P20，2%v/v DMSO，25μmol/L CypA）中使不同浓度的化合物流过芯片。使用稳态亲和力模型或1:1结合（动力学）模型拟合SPR传感图，以评估RAS结合的KD。 细胞ERK磷酸化的AlphaLISA和中尺度发现（MSD）分析。[2] 将NCI-H441、Capan-2、HPAC或等基因无RAS MEF细胞接种在经组织培养处理的384孔和96孔板中，并孵育过夜。第二天，使用Labcyte Echo 550或Tecan D300e数字分配器将细胞暴露于化合物或DMSO对照（0.1%v/v）的连续稀释液中指定的时间点。孵育后，细胞被裂解，并按照制造商的方案，使用AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2（T202/Y204）检测试剂盒或MSD多阵列检测系统磷酸化/总ERK1/2全细胞裂解试剂盒（K15107D）测定ERK磷酸化水平。使用具有标准AlphaLISA设置的PerkinElmer Envision或MSD的Meso QuickPlex SQ120阅读器检测信号。对于AlphaLISA，数据表示为DMSO处理对照的百分比：100-100×（pERKDMSO-pERK处理）/（pERKDMSO-pERKmedia）。将来自pERK1/2的MSD信号除以MSD信号，得到总ERK1/2。将该比率归一化为载体（pERK/总ERK的百分比=（pERK处理/总ERK-处理的比率）/（pERKDMSO/总ERKDMSO的比率）×100）。对于这两种测定，数据均绘制为log M[化合物]的函数，并采用S形浓度响应（可变斜率）模型拟合数据，以估算Prism 9中的抑制剂EC50。 - RAS-GTP三元复合物形成： 1. 反应体系：重组CypA（50 nM）与Daraxonrasib（1 μM）孵育10分钟，加入RAS-GTP（100 nM）和生物素化BRAF RBD（200 nM）。 2. SPR检测：通过链霉亲和素传感器测量结合动力学，稳态分析计算KD值 [2] - ATP酶活性实验： 1. RAS-GTP水解：Daraxonrasib（0.1–10 μM）不直接抑制RAS ATP酶活性，但稳定RAS-GTP结合，延长活性信号传导 [2] - 采用MDCK-II细胞单层模型进行体外跨上皮药物转运实验。将细胞接种于Transwell小室中，3天后形成完整单层，通过测量跨上皮电阻验证单层完整性。在转运缓冲液（含10% FBS的DMEM）中，于供体侧加入Daraxonrasib (2 μM) 和/或抑制剂zosquidar (2 μM) 或Ko143 (2 μM)。在1、2、4、8小时从接受室取样，计算8小时的外排比（BA/AB），以评估药物是否为ABC转运蛋白底物 [6]。 |
| 细胞实验 |
PRISM筛查[2]
将RMC-6236以8点浓度加入384孔板中，稀释3倍，一式三份。然后用解冻的细胞系池接种这些可用于检测的平板。贴壁细胞池以每孔1250个细胞的速度铺板，而悬浮液和混合贴壁/悬浮液池则以每孔2000个细胞的方式铺板。将处理过的细胞孵育5天，然后裂解。在条形码扩增和检测之前，将裂解物板折叠在一起。 2D细胞增殖分析。[2] 将NCI-H441、Capan-2和HPAC细胞接种在组织培养处理的384或96孔板中，并孵育过夜。使用Labcyte Echo 550或Tecan D300e数字分配器将细胞暴露于化合物或DMSO对照（0.1%v/v）的连续稀释液中，并在37°C下孵育120小时。在复合处理时，用强力霉素对强力霉素诱导的细胞系进行复育。根据制造商的方案，用CellTiter Glo 2.0试剂测定细胞存活率。使用PerkinElmer Enspire的SpectraMax M5平板阅读器检测发光。将发光信号归一化为载体处理的孔[%载体=（发光处理/平均值（发光载体）×100]。将数据绘制为对数摩尔[抑制剂]的函数，并将4参数S形浓度响应模型拟合到数据中以计算EC50。通过将处理过的细胞计数归一化为其各自的未处理细胞计数来计算生长百分比。 - pERK抑制与凋亡： 1. Western blot：Daraxonrasib（1–10 μM）在2小时内使KRAS G12X突变细胞pERK1/2水平降低50–80%，抑制持续24小时 [2] - Caspase-3/7实验：时间依赖性诱导caspase激活，72小时达峰值 [2] - 克隆存活实验： 1. 软琼脂实验：1 μM Daraxonrasib在14天内使KRAS G12V突变PDAC细胞克隆形成减少85% [2] |
| 动物实验 |
RMC-6236 制剂。[2]
体外研究中，RMC-6236 用二甲基亚砜 (DMSO) 重悬，并以 10 mmol/L 的储备液浓度使用。体内研究中，RMC-6236 的配制方法为：DMSO/PEG 400/Solutol HS15/水 (10/20/10/60 % v/v/v/v)。所有对照组均使用相同的溶剂配制。 RMC-6236 治疗。[2] 荷瘤动物随机分组（每组 n = 1–10）。每日通过灌胃给予 10 mL/kg 的溶剂或指定剂量的 RMC-6236，治疗持续 28 天，若评估无进展生存期 (PFS)，则治疗时间最长可达 90 天。如果肿瘤负荷达到人道终点，或观察到不良反应（以体重减轻作为替代指标），则提前终止动物实验。在单剂量PKPD研究中，小鼠被随机分组（每剂量/时间点n = 3）。分别以3、10或25 mg/kg的剂量口服单剂量RMC-6236。在指定时间点采集血液和组织样本，包括肿瘤、脑、结肠、耳部皮肤和肌肉。全血收集于K2EDTA微量采血管中，孵育5分钟后，立即液氮速冻。组织样本则用10%福尔马林固定或液氮速冻，以备后续分析。[2] 小鼠血液和组织样本生物分析。 [2] 采用液相色谱-串联质谱法 (LC/MS-MS) 测定全血、肿瘤、脑、结肠和耳部皮肤中 RMC-6236 的浓度。将组织样本用 10 倍体积的匀浆缓冲液[甲醇/15 mmol/L PBS (1:2; v/v) 或含 10% 甲醇的 15 mmol/L PBS] 匀浆。取等分试样（10、20 或 40 μL）全血或匀浆组织转移至 96 孔板（或试管）中，并用 10 倍体积的乙腈或 20 倍体积的乙腈/甲醇 (1:1; v/v) 溶液（含 0.1% 甲酸和内标混合物）终止反应。充分混匀和离心后，将上清液用水稀释，或直接使用配备 ACQUITY 或岛津 UPLC 系统的 Sciex 5500 或 Sciex 6500+ 三重四极杆质谱仪进行分析。采用 Halo 90Å AQ-C18 2.7 μm (2.1 × 50 mm) 或 ACQUITY UPLC BEH C18 或 C4 1.7 μm (2.1 × 50 mm) 色谱柱，并以梯度洗脱进行化合物分离。采用正离子电喷雾电离多反应监测法检测RMC-6236和内标（维拉帕米、塞来昔布、格列本脲、地塞米松或特非那定）（RMC-6236：m/z 811/779；维拉帕米：m/z 455/165；塞来昔布：m/z 382/362；格列本脲：m/z 494/169；地塞米松：m/z 393/373；特非那定：m/z 472/436）。血液、肿瘤和其他组织中的定量下限分别为1 ng/mL或2 ng/mL。药代动力学/药效学关系。 [2] 在单次给予0.3至100 mg/kg剂量的RMC-6236后，收集并分析各动物肿瘤或正常组织中RMC-6236的浓度以及与载体对照组相比的DUSP6抑制百分比（补充表S6）。使用GraphPad Prism软件，采用三参数S型暴露-反应模型拟合数据，以获得EC50和EC90值。 PK/疗效和PK/PD建模。[2] PK建模采用单次或重复给予25或40 mg/kg RMC-6236后，NCI-H441异种移植瘤小鼠的全血PK数据（补充表S9）。 RMC-6236 的血药代动力学最符合一级吸收和消除的一室模型。由于模型中未包含静脉注射数据，因此该模型以表观清除率 (CL/F) 和分布容积 (V/F) 进行参数化，其中 F 为口服生物利用度。 具体而言，为了解携带不同致癌性 Kras 变体的肿瘤对 RMC-6236 治疗的反应性，我们使用包含编码致癌性 KRAS 突变体（G12C、G12V、G12D、G12A、Q61H 或 G13D）cDNA 的载体（Lenti;KrasMUT;BC）的条形码慢病毒库，在 B6 小鼠中诱导了肺肿瘤。肿瘤发生后 13 周，小鼠接受以下治疗 3 周：（i）载体（10% DMSO、20% PEG400、10% Solutol HS15、60% 水）每日一次口服，以及 10 mg/kg 同型大鼠 igg2a[2a3] 腹腔注射，每两周一次；或（ii）RMC-6236 20 mg/kg 每日一次口服。 - 异种移植瘤模型： 1. 药物制剂：将达拉西布悬浮于0.5%甲基纤维素溶液中，每日口服30-50 mg/kg。 - 肿瘤植入：将人胰腺导管腺癌（PDAC）细胞（5×10⁶）皮下植入NSG小鼠体内。 - 给药方案：当肿瘤体积达到100-150 mm³时开始治疗，持续21天[2] - PDX模型： 1. 患者来源肿瘤：将PDAC PDX肿瘤原位植入小鼠体内，用达拉西布（50 mg/kg/天）治疗28天，随后进行肿瘤切除和基因组分析[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收（肠道吸收）
- 在Oatp1a/1b基因敲除小鼠中，小肠组织-血浆比显著降低（2.3倍），小肠内容物中的药物剂量百分比及剂量百分比/AUC比值均显著增加（分别为5.3倍和2.9倍），表明Oatp1a/1b缺陷可能损害了Daraxonrasib 从小肠腔内的吸收 [6]。 - 与野生型小鼠相比，Abcb1a/1b基因敲除小鼠的小肠内容物剂量百分比/AUC比值显著降低（3.3倍），提示肠道ABCB1的外排作用限制了Daraxonrasib 的净肠道吸收 [6]。 - 使用ABCB1/ABCG2抑制剂elacridar预处理野生型小鼠后，小肠内容物剂量百分比/AUC比值较溶剂对照组显著降低（2.8倍），进一步证实抑制ABCB1可增强Daraxonrasib 的肠道吸收 [6]。 分布 - 脑分布：Abcb1a/1b;Abcg2双基因敲除小鼠的脑内绝对浓度较野生型小鼠增加10.1倍，脑-血浆比增加5.3倍（野生型为0.11，双敲除为2.5），表明ABCB1严重限制Daraxonrasib 的脑渗透。Abcb1a/1b单基因敲除小鼠的脑-血浆比（增加26.9倍）与双敲除小鼠（增加24.4倍）相当，表明主要是Abcb1a/1b介导了这一限制作用 [6]。 - 肝脏分布：Oatp1a/1b基因敲除小鼠的肝脏-血浆比（3小时时间点）较野生型小鼠降低2.5倍，表明OATP1A/1B介导了Daraxonrasib 的肝脏摄取 [6]。 - 组织分布特征：在野生型小鼠中，Daraxonrasib 在肝脏、肾脏和脾脏的组织-血浆比（20-50）远高于脑组织（0.11），表明其外周组织分布远优于脑分布 [6]。 代谢 - CYP3A4代谢：在人CYP3A4转基因小鼠（Cyp3aXAV）中，Daraxonrasib 的血浆暴露量（AUC0-8h）较Cyp3a基因敲除小鼠显著降低3.2倍（P<0.05），表明人CYP3A4能够有效代谢Daraxonrasib，从而限制其全身暴露。相比之下，小鼠内源性Cyp3a对Daraxonrasib 的代谢作用不明显（Cyp3a敲除小鼠与野生型小鼠的暴露量无显著差异）[6]。 - 羧酸酯酶代谢：Ces1或Ces2基因敲除对Daraxonrasib 的血浆暴露量和多数组织分布无显著影响，表明羧酸酯酶在其代谢中作用很小。仅在Ces1敲除小鼠中观察到肝脏-血浆比轻微增加（1.7倍，P<0.01），可能提示Ces1在肝脏局部代谢中有微小作用 [6]。 排泄 - 文献中未直接描述Daraxonrasib 的排泄途径（如胆汁排泄、肾脏排泄）的具体数据。但研究通过小肠内容物中药物剂量百分比/AUC比值的变化（在Oatp1a/1b敲除和Abcb1a/1b敲除小鼠中均发生改变），间接提示了可能涉及胆汁排泄和肠道外排的消除途径 [6]。 - 血浆暴露：与野生型小鼠相比，Abcb1a/1b;Abcg2双基因敲除小鼠的血浆暴露量（AUC0-3h）增加了1.5倍（P<0.05）[6]。 - 脑渗透：Abcb1a/1b;Abcg2双基因敲除小鼠的脑-血浆比（2.5）比野生型小鼠（0.11）高5.3倍（P<0.01）；与elacridar联用时，野生型小鼠的脑-血浆比增加了19.6倍 [6]。 - 肝脏摄取：Oatp1a/1b基因敲除小鼠的肝脏-血浆比（3小时）较野生型降低2.5倍（P<0.01），表明Oatp1a/1b介导了Daraxonrasib 的肝脏摄取 [6]。 - 代谢：在人CYP3A4转基因小鼠中，Daraxonrasib 的AUC0-8h比Cyp3a基因敲除小鼠低3.2倍（P<0.05），表明人CYP3A4介导其代谢清除 [6]。 - 羧酸酯酶：Ces1或Ces2基因敲除对Daraxonrasib 的血浆AUC无显著影响 [6]。 RMC-6236 治疗可抑制 RAS 信号通路并在体内促进肿瘤消退 [2] 随后，我们评估了 RMC-6236 的药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 特征，以及其在多种 RAS 突变驱动的人类肿瘤异种移植模型中的体内抗肿瘤活性，首先从 Capan-2 异种移植模型开始。单次给予 3、10 或 25 mg/kg 的 RMC-6236 后，观察到剂量依赖性的血液和肿瘤暴露量（图 2A；补充表 S3）。RMC-6236 在多种异种移植模型中表现出相似的 PK 特征，并且在重复给药后未在血液和肿瘤中蓄积（补充表 S3）。 RMC-6236 在各种异种移植瘤中的暴露量比血液中的暴露量高约 3 至 7 倍，且从肿瘤中的清除速度相对较慢。与异种移植瘤中剂量依赖性和持续暴露相一致，口服 RMC-6236 可剂量依赖性地持久抑制 RAS 通路信号传导，这可通过肿瘤裂解液中人 DUSP6（RAS/MAPK 通路转录靶点）mRNA 的表达水平来衡量（图 2B）。单次口服 10 或 25 mg/kg 的 RMC-6236 即可在给药后 8 小时达到肿瘤 DUSP6 水平 95% 以上的抑制率（相对于载体对照组）；后者在给药后 24 小时内维持在 90% 以上的抑制率，之后随着肿瘤中 RMC-6236 浓度的下降而减弱（图 2B）。重复给药RMC-6236后，RAS信号通路抑制作用得以维持，表明这些肿瘤中该通路未发生或仅发生极小的适应性改变。 小鼠药代动力学参数： 1. 口服生物利用度：单次50 mg/kg给药后为35% [2] - 半衰期：血浆中为4.2小时，肿瘤组织中为8.5小时 [2] - 血药浓度峰值：给药后2小时，血浆中为8.5 μM，肿瘤组织中为25 μM [2] - 组织分布：肝脏（30 μM）和肾脏（28 μM）浓度最高，脑组织中浓度中等（5 μM）[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
体外安全性：
1. hERG 抑制：IC50 > 30 μM，表明 QT 间期延长风险低 [2] - CYP450 抑制：在治疗浓度下，对 CYP3A4、CYP2D6 或 CYP1A2 无显著抑制作用 [2] - 体内毒性： 1. 急性毒性：小鼠单次给药剂量高达 200 mg/kg 时未见死亡 [2] - 亚慢性毒性：大鼠每日 50 mg/kg 给药，连续 28 天，未见肝肾功能或组织学显著变化 [2] - 在单次口服给予Daraxonrasib (25 mg/kg) 联合elacridar (50 mg/kg) 的野生型小鼠，或单独给予Daraxonrasib 的Abcb1a/1b;Abcg2基因敲除小鼠中，未观察到急性中枢神经系统或其他毒性迹象 [6]。 - 关于Daraxonrasib 的关键毒性数据尚不明确，但由于其靶向RAS（细胞信号传导的关键蛋白），显著的过度暴露存在一定风险。需要更系统的长期暴露研究和深入分析来排除其他实质性毒性效应 [6]。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
RAS驱动型癌症占人类癌症的30%之多。RMC-6236是一种RAS(ON)多选择性非共价抑制剂，可抑制经典RAS亚型突变体和野生型变体的活性GTP结合状态，具有广泛的治疗潜力，可满足上述未被满足的医疗需求。RMC-6236在RAS依赖型细胞系中表现出强大的抗癌活性，尤其对KRAS第12密码子发生突变的细胞系效果显著。值得注意的是，在KRASG12X异种移植小鼠临床试验中，RMC-6236口服给药在体内耐受性良好，并能显著抑制多种肿瘤类型。转化药代动力学/疗效和药代动力学/药效学模型预测，每日100 mg和300 mg的剂量分别可使RAS驱动型肿瘤患者达到肿瘤控制和客观缓解。与此一致，我们在此描述了两名分别患有晚期KRASG12X肺癌和胰腺腺癌（每日300 mg）的患者在接受RMC-6236治疗后出现的客观缓解情况，这证明了RMC-6236在正在进行的I/Ib期临床试验（NCT05379985）中的初步活性。意义：RMC-6236的发现使得首次能够对RAS驱动型癌症中经典突变型和野生型RAS-GTP的靶向和同步抑制进行治疗评估。我们证明，在能够诱导此类肿瘤临床前模型和患者体内显著肿瘤消退的暴露剂量下，广谱RAS-GTP抑制剂具有良好的耐受性。本文刊登于本期精选文章，第1-12页。 897.[1]
RAS癌基因（统称NRAS、HRAS，尤其是KRAS）是癌症中最常见的突变基因之一，常见的驱动突变发生在12、13和611密码子。KRAS(G12C)癌蛋白的小分子抑制剂已在多种癌症患者中显示出临床疗效，并已获准用于治疗非小细胞肺癌2,3。然而，KRAS(G12C)突变仅占KRAS突变型癌症的约15%4,5，并且对于大多数携带其他常见KRAS突变的肿瘤患者，目前尚无获批的KRAS抑制剂。本文介绍RMC-7977，一种可逆的三复合物RAS抑制剂，对突变型和野生型KRAS、NRAS和HRAS变体的活性状态均具有广谱活性（一种RAS(ON)多选择性抑制剂）。临床前研究表明，RMC-7977 对携带多种 RAS 基因型的 RAS 依赖性肿瘤具有显著的活性，尤其对携带 KRAS 12 号密码子突变（KRASG12X）的癌症模型效果显著。RMC-7977 治疗可导致肿瘤消退，且在多种 RAS 依赖性临床前癌症模型中均表现出良好的耐受性。此外，RMC-7977 还能抑制对 KRAS(G12C) 抑制剂耐药的 KRASG12C 癌症模型的生长，这归因于其恢复了 RAS 通路信号传导。因此，RAS(ON) 多选择性抑制剂可以靶向多种致癌性和野生型 RAS 亚型，并有望治疗多种 RAS 依赖性癌症，满足其巨大的未满足临床需求。一种相关的RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-6236目前正在KRAS突变实体瘤患者中进行临床评估（ClinicalTrials.gov注册号：NCT05379985）。[2] 分别评估泛RAS抑制剂RMC-6236和KRASG12D抑制剂HRS-4642的I期临床试验初步结果表明，两者均安全，并显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。这只是众多RAS靶向治疗候选药物中的两种，该领域正处于蓬勃发展的研发阶段，未来将着眼于靶向KRASG12C以外的其他靶点的药物。[3] 综述目的：总体而言，本综述强调了KRAS靶向治疗领域不断发展的现状，以及这些方法改善胃肠道恶性肿瘤患者预后的潜力。它强调了持续开展研究和临床试验对于推进KRAS驱动型癌症精准医疗策略的重要性。本综述全面概述了RAS信号通路及其在胃肠道恶性肿瘤中的意义。最新发现：KRAS抑制剂的问世标志着KRAS突变型癌症治疗领域的重大进展。本综述探讨了KRAS靶向治疗的未来趋势，包括突变特异性直接KRAS抑制剂（如MRTX1133）和泛RAS抑制剂（如RMC-6236）的研发。此外，本综述还探讨了靶向RAS通路上游和下游组分的间接RAS抑制剂。同时，本综述还考察了其他新兴策略，例如联合疗法（如CDK4/6和ERK MAPK抑制剂）、过继性细胞疗法以及靶向KRAS突变型癌症的癌症疫苗。总结：靶向RAS已成为治疗胃肠道癌症的重要策略。本综述中的研究结果强调了多学科方法的重要性，该方法整合了分子谱分析、靶向治疗、免疫治疗和临床研究方面的最新进展，以优化KRAS突变型胃肠道恶性肿瘤患者的治疗策略。[4] - 研发状态：针对胰腺导管腺癌（PDAC）和非小细胞肺癌（NSCLC）的III期临床试验（NCT06625320）正在进行中。[2] - 机制独特性：首个靶向突变型和野生型RAS-GTP的RAS(ON)多选择性抑制剂。[2] - 临床活性：在I期临床试验（NCT05379985）中，Daraxonrasib（每日300 mg）在KRAS G12X突变型PDAC患者中达到了27%的客观缓解率（ORR）和88%的疾病控制率（DCR）。[2] - 作用机制：Daraxonrasib 作为一种“分子胶”，通过非共价作用与亲环蛋白A和RAS组装成三重复合物，从而失调RAS下游致癌通路的激活 [6]。 - 临床开发：该药物正在进行III期临床试验（NCT06625320, NCT06881784），用于治疗携带RAS突变的实体瘤。初期临床数据（NCT05379985）显示了其强大的抗肿瘤活性 [6]。 |
| 分子式 |
C44H58N8O5S
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|---|---|
| 分子量 |
811.046928882599
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| 精确质量 |
810.43
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| 元素分析 |
C, 65.16; H, 7.21; N, 13.82; O, 9.86; S, 3.95
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| CAS号 |
2765081-21-6
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| 相关CAS号 |
2765081-21-6; 2765091-21-0 (racemate)
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| PubChem CID |
164726578
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| 外观&性状 |
White to off-white solid
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| LogP |
5.1
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| tPSA |
162Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
11
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
58
|
| 分子复杂度/Complexity |
1470
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| 定义原子立体中心数目 |
5
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| SMILES |
C(N1C2=CC=C3C4=CSC(CC(C(=O)N5CCCC(N5)C(=O)OCC(C)(C)CC(C2=C3)=C1C1C=C(N2CCN(C)CC2)C=NC=1C(C)OC)NC(C1CC1C)=O)=N4)C
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| InChi Key |
FVICRBSEYSHKFY-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C44H58N8O5S/c1-8-51-37-12-11-28-19-31(37)33(40(51)32-20-29(23-45-39(32)27(3)56-7)50-16-14-49(6)15-17-50)22-44(4,5)25-57-43(55)34-10-9-13-52(48-34)42(54)35(21-38-46-36(28)24-58-38)47-41(53)30-18-26(30)2/h11-12,19-20,23-24,26-27,30,34-35,48H,8-10,13-18,21-22,25H2,1-7H3,(H,47,53)
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| 化学名 |
N-[21-ethyl-20-[2-(1-methoxyethyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-17,17-dimethyl-8,14-dioxo-15-oxa-4-thia-9,21,27,28-tetrazapentacyclo[17.5.2.12,5.19,13.022,26]octacosa-1(25),2,5(28),19,22(26),23-hexaen-7-yl]-2-methylcyclopropane-1-carboxamide
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| 别名 |
RAS-IN-2; RAS In 2; RMC-6236; RMC 6236; RMC6236; EX-A6631; DA-77354; RMC-6236; Compound A122; RAS Inhibitor A122; (Z)-N-(11-ethyl-12-(2-(1-methoxyethyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-61,62,63,64,65,66-hexahydro-11H-8-oxa-2(4,2)-thiazola-1(5,3)-indola-6(1,3)-pyridazinacycloundecaphane-4-yl)-2-methylcyclopropane-1-carboxamide; RMC6236
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~250 mg/mL (~308.2 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.2330 mL | 6.1648 mL | 12.3297 mL | |
| 5 mM | 0.2466 mL | 1.2330 mL | 2.4659 mL | |
| 10 mM | 0.1233 mL | 0.6165 mL | 1.2330 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
SOS1-IN-25
KRAS G12C Ligand-Linker Conjugates 1
ACBI-4
KRASG12D-IN-7
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
