| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Endothelin ET_A receptor (rat MMQ cells): IC50 = 0.36 nM for inhibition of [¹²⁵I]ET-1 binding; Ki = 0.069 nM (human ET_A receptor in CHO cells); Ki (R,R,S isomer) = 0.034 nM; Ki (S,S,R isomer) = 63 nM. [1]
Endothelin ET_A receptor (competitive antagonist): From Scatchard analysis, A-127722 caused successive increases in Kd without significant effect on Bmax, indicating competitive antagonism. [1] Endothelin ET_B receptor (porcine cerebellum): IC50 = 515 nM for inhibition of [¹²⁵I]ET-3 binding. [1] Human ET_B receptor (CHO cells): Ki = 139 nM. [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
抑制ET-1与大鼠MMQ细胞ET_A受体的放射性配体结合：IC50 = 0.36 nM（SEM = ±0.04 nM，n = 10）。[1]
抑制ET-3与猪小脑ET_B受体的放射性配体结合：IC50 = 515 nM（SEM = ±51.9 nM，n = 10）。[1] ET_A/ET_B选择性：对ET_A相对于ET_B的选择性约为1000倍。[1] 抑制ET-1刺激的大鼠MMQ细胞磷酸肌醇水解：IC50 = 0.16 nM。[1] 兔主动脉收缩拮抗：A-127722阻断ET-1引起的收缩，pA2 = 9.20（SEM = 0.27，n = 4，斜率 = 1.05，r = 0.84）。相比之下，L-749329的pA2 = 8.16（SEM = 0.13，n = 4，斜率 = 1.04，r = 0.95），PD-156707的pA2 = 8.13（SEM = 0.47，n = 5，斜率 = 0.84，r = 0.80）。[1] 与CHO细胞中人内皮素受体的结合：ET_A IC50 = 0.11 nM（±0.05 nM SEM）；ET_B IC50 = 598 nM（±11.5 nM SEM）。Ki值：ET_A = 0.069 nM，ET_B = 139 nM。[1] 对映体活性：(R,R,S)异构体（17v）的ET_A Ki = 0.034 nM；(S,S,R)异构体（17w）的ET_A Ki = 63 nM。外消旋体Ki = 0.105 ± 0.009 nM（n=3）。[1] 与文献标准品的比较（Ki值，单位nM，CHO细胞人ET_A/ET_B）：Bosentan（6.53/3433），BMS-182874（48/>50000），SB-209670（0.43/14.7），L-749,329（0.13/5.4），PD-156707（0.17/139），A-127722（0.069/139），A-127722 R,R,S异构体（0.034/未指定），A-127722 S,S,R异构体（63/未指定）。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在大鼠主动脉功能测定中：A-127722拮抗ET-1诱导的收缩反应，pA2 = 9.20。[1]
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| 酶活实验 |
ET_A和ET_B受体结合测定：来自MMQ细胞（ET_A）、猪小脑（ET_B）或转染人ET_A或ET_B受体的CHO细胞的膜在含有蔗糖和蛋白酶抑制剂（3 mM EDTA、0.1 mM PMSF、5 μg/mL胃酶抑素A）的Hepes缓冲液（pH 7.4）中匀浆。混合物在1000g下离心10分钟，然后将上清液在60000g下离心60分钟。沉淀重悬于含蛋白酶抑制剂的Tris缓冲液（pH 7.4）中。结合测定在经BSA预处理的96孔微量滴定板中进行。膜在缓冲液B（20 mM Tris、100 mM NaCl、10 mM MgCl2，pH 7.4，含0.2% BSA、0.1 mM PMSF、5 μg/mL胃酶抑素A、0.025%杆菌肽和3 mM EDTA）中稀释至0.2 mg/mL蛋白。将膜（0.02 mg）与0.1 nM [¹²⁵I]ET-1（用于ET_A）或[¹²⁵I]ET-3（用于ET_B）在缓冲液B（终体积0.2 mL）中，在存在递增浓度待测化合物的情况下，于25°C孵育4小时。非特异性结合用1 μM ET-1确定。通过真空过滤通过玻璃纤维滤膜分离未结合的配体，用生理盐水洗涤三次。IC50值从竞争研究计算得出。[1]
用于Ki测定的饱和结合研究：将膜与不同浓度的[¹²⁵I]ET-1在不存在或存在A-127722（0.05、0.1和0.2 nM）、R,R,S异构体（0.025、0.05和0.1 nM）或S,S,R异构体（5、20和40 nM）的情况下于25°C孵育4小时。Scatchard分析显示，递增浓度的A-127722导致Kd值连续增加，而对Bmax无显著影响，表明其为竞争性拮抗剂。[1] 磷酸肌醇水解测定：MMQ细胞（0.4×10⁶细胞/mL）在RPMI中用[³H]肌醇标记16小时。细胞用PBS洗涤，然后在含有蛋白酶抑制剂和10 mM LiCl的缓冲液A（140 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM CaCl2、0.8 mM MgSO4、5 mM葡萄糖、25 mM Hepes，pH 7.4）中孵育60分钟。细胞与待测化合物孵育5分钟，然后用1 nM ET-1刺激。通过加入氯仿-甲醇（1:2 v/v）终止反应。加入氯仿和水（最终比例氯仿-甲醇-水为1:1:0.9）后提取总肌醇磷酸盐。水相使用阴离子交换树脂通过批式色谱法分析。[1] |
| 细胞实验 |
MMQ细胞ET_A受体结合测定（详细流程见酶/靶点实验部分）。MMQ细胞是大鼠克隆垂体催乳素分泌细胞，仅表达ET_A受体。[1]
MMQ细胞磷酸肌醇水解测定（详细流程见酶/靶点实验部分）。[1] |
| 动物实验 |
雄性Sprague-Dawley大鼠药代动力学研究：A-127722配制成10 mg/mL溶液，溶于乙醇-丙二醇-D5W（20:30:50体积比）溶媒中，含1摩尔当量氢氧化钠。每组大鼠（n=4）接受5 mg/kg（0.5 mL/kg）静脉注射剂量（颈静脉缓慢推注）或10 mg/kg（1 mL/kg）口服灌胃剂量。在每个时间点（静脉注射：0.1、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、12小时；口服：0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、12小时）从尾静脉采集肝素化血样（约0.4 mL/样本）。样品经液-液萃取后通过反相HPLC分析血浆中的药物浓度。[1]
大鼠主动脉pA2测定：雄性Sprague-Dawley大鼠（350-500 g）用戊巴比妥钠（50 mg/kg ip）麻醉。取出胸主动脉，置于Krebs-Hensleit缓冲液（95% O2/5% CO2，pH 7.4）中。清除主动脉外膜组织，切成4-5 mm宽的环，悬挂于2 mL夹套组织浴槽中，37°C。基线张力设为2.0 g，平衡2.5小时。每5分钟更换一次缓冲液。平衡30分钟后，用去甲肾上腺素（1 μM）收缩组织，然后用乙酰胆碱（3 μM）刺激以确认内皮存在。拮抗剂在ET-1剂量反应曲线（10⁻¹¹至10⁻⁶ M）开始前平衡15分钟。每个化合物测试5种不同拮抗剂浓度。进行Schild分析计算pA2值。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
大鼠静脉注射（5 mg/kg）后的药代动力学：AUC = 7.96 μg•h/mL；半衰期 = 3.5 h；中央室分布容积（剂量除以零时外推血浆浓度）= 0.26 L/kg；总血浆清除率（剂量除以AUC）= 0.7 mL/min。[1]
大鼠口服给药（10 mg/kg）后的药代动力学：AUC = 11.2 μg•h/mL；半衰期 = 4.5 h；峰血浆浓度（Cmax）= 3.24 μg/mL；达峰时间（Tmax）= 0.7 h。[1] 大鼠口服生物利用度：70%（通过比较口服给药后AUC与静脉给药后AUC计算，假设剂量比例性并校正给药剂量差异）。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
A-127722是通过用吡咯烷环取代SB209670的茚满环发现的一种强效选择性ET_A受体拮抗剂。吡咯烷氮易于取代，允许探索SmithKline Beecham系列中不易接近的空间区域。N-取代基的性质对内皮素受体拮抗活性至关重要，其中N,N-二取代乙酰胺是最优选的。N,N-二丁基类似物A-127722是该系列中最好的化合物。[1]
内皮素受体：存在两种内皮素受体——ET_A（对ET-1具有选择性）和ET_B（不区分ET-1和ET-3）。在血管壁中，平滑肌细胞表达ET_A受体，介导ET-1的血管收缩和有丝分裂效应。内皮细胞表达ET_B受体，通过介导一氧化氮产生和清除血浆中的ET-1而作为缓冲。ET_A选择性药物可能对以下疾病具有治疗价值：冠状动脉成形术后再狭窄、心肌梗死、肾衰竭、高血压和蛛网膜下腔出血。[1] 活性对映体的绝对构型为R,R,S，与SB-209670具有相似的相对和绝对构型。[1] 阿曲生坦属于吡咯烷类化合物。 阿曲生坦是一种正在研究用于癌症治疗的物质。它属于内皮素-1蛋白受体拮抗剂类药物。它是一种新型的选择性内皮素A受体拮抗剂（SERA）。 它是一种吡咯烷和苯并二氧杂环戊烯衍生物，作为受体拮抗剂发挥作用。它具有作为抗肿瘤药物和治疗糖尿病肾病的治疗潜力。 药物适应症 已研究用于治疗前列腺癌和未指明的其他癌症/肿瘤。 |
| 分子式 |
C29H38N2O6
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|---|---|
| 分子量 |
510.631
|
| 精确质量 |
510.272
|
| 元素分析 |
C, 68.21; H, 7.50; N, 5.49; O, 18.80
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| CAS号 |
195704-72-4
|
| PubChem CID |
159594
|
| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
|
| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
659.4±55.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
352.6±31.5 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.1 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.565
|
| LogP |
5.8
|
| tPSA |
88.5
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
|
| 重原子数目 |
37
|
| 分子复杂度/Complexity |
734
|
| 定义原子立体中心数目 |
3
|
| SMILES |
OC([C@H]1[C@H](C2C=CC(=CC=2)OC)N(CC(N(CCCC)CCCC)=O)C[C@@H]1C1=CC=C2C(=C1)OCO2)=O
|
| InChi Key |
MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C29H38N2O6/c1-4-6-14-30(15-7-5-2)26(32)18-31-17-23(21-10-13-24-25(16-21)37-19-36-24)27(29(33)34)28(31)20-8-11-22(35-3)12-9-20/h8-13,16,23,27-28H,4-7,14-15,17-19H2,1-3H3,(H,33,34)/t23-,27-,28+/m1/s1
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| 化学名 |
rel-(2R,3R,4S)-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-[2-(dibutylamino)-2-oxoethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3-pyrrolidinecarboxylic acid
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| 别名 |
A 127722; A127722; Atrasentan; 173937-91-2; A-127,722; A-147,627; 195704-72-4; A-127722
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9584 mL | 9.7918 mL | 19.5837 mL | |
| 5 mM | 0.3917 mL | 1.9584 mL | 3.9167 mL | |
| 10 mM | 0.1958 mL | 0.9792 mL | 1.9584 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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