| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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描述：ABT-724 是一种新型、高效且高选择性的多巴胺 D4 受体激动剂，EC50 为 12.4 nM。它被开发为一种治疗勃起功能障碍的潜在药物。该药物副作用较少，可能有助于治疗勃起功能障碍。
| 靶点 |
Human dopamine D4 receptor ( EC50 = 12.4 nM ); Rat dopamine D4 receptor ( EC50 = 14.3 nM ); Ferret dopamine D4 receptor ( EC50 = 23.2 nM )
D4 receptor (human D4.4: EC50 = 12.4 ± 1.0 nM, efficacy = 61.0 ± 3.7%; human D4.2: Ki = 57.5 ± 8.0 nM; human D4.4: Ki = 63.6 ± 6.6 nM; human D4.7: Ki = 46.8 ± 4.8 nM; rat D4: EC50 = 14.3 ± 0.6 nM, efficacy = 70%; ferret D4: EC50 = 23.2 ± 1.3 nM, efficacy = 64%) [1] No effect on D1, D2, D3, D5 receptors up to 10 μM; weak affinity to 5-HT1A receptors (Ki = 2,780 ± 642 nM) [1] No inhibition of PDE1, PDE5, or PDE6 at 10 μM [1] Inactive at human D2 receptor (Ki > 10,000 nM; EC50 > 10,000 nM) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
ABT-724 表现出选择性的生化特性，在浓度高达 10 μM 时，它对超过 70 种神经递质/摄取/离子通道（例如 D2、D3 或 D5 受体）均无结合亲和力。它对 5-HT1A 受体的亲和力较低（Ki = 2780 nM）。在 10 μM 的浓度下，ABT-724 不抑制 PDE1、PDE5 或 PDE6 的 PDE 活性[1]。
在稳定表达人 D4.4 受体和 G 蛋白嵌合体 G0.5 的 HEK293 细胞中，ABT-724 可诱导细胞内 Ca2+ 浓度升高，EC50 = 12.4 ± 1.0 nM，效力为 61.0 ± 3.7%（与 10 μM 多巴胺相比，效力为 100%）[1]。 在表达大鼠 D4 受体和 G0.5 的 HEK293 细胞中，ABT-724 是一种强效的部分激动剂（EC50 = 14.3 ± 0.6 nM，效力为 70%）[1]。 在表达雪貂 D4 受体和 G0.5 的 HEK293 细胞中，ABT-724 的 EC50 为 23.2 ± 1.0 nM。 1.3 nM 和 64% 的疗效 [1] 在使用 [3H]-A-369508 的放射性配体结合试验中，ABT-724 与人类 D4 变体结合，Ki 值分别为：D4.2 = 57.5 ± 8.0 nM，D4.4 = 63.6 ± 6.6 nM，D4.7 = 46.8 ± 4.8 nM [1] ABT-724 对包括 D1、D2、D3、D5 受体在内的 70 多种神经递质/摄取/离子通道均无结合亲和力，浓度高达 10 μM；对 5-HT1A 受体的亲和力较弱 (Ki = 2,780 ± 642 nM) [1] ABT-724 在 10 μM 浓度下不抑制 PDE1、PDE5 或 PDE6 [1] 在使用 [125I]-PIPAT 的人 D2 受体结合试验中，ABT-724 在浓度高达 10 μM 时无活性 (Ki > 10,000 nM)；在表达人 D2 受体和 G0.5 的 HEK293 细胞的功能试验中，ABT-724 在浓度高达 10 μM 时不激活 D2 受体 [1] 在用去氧肾上腺素预收缩的兔阴茎海绵体平滑肌条中，ABT-724 在浓度高达 10 μM 时无作用 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
ABT-724（8.8 μg/kg；皮下注射；每日一次；连续5天；雄性成年Wistar大鼠）皮下注射可剂量依赖性地促进清醒大鼠的阴茎勃起[1]。
皮下注射ABT-724（0.003-0.3 μmol/kg）可剂量依赖性地促进清醒Wistar大鼠的阴茎勃起，在0.03 μmol/kg剂量下达到最大效应77%（勃起发生率为77%，而溶剂对照组为23%），潜伏期为18.7分钟[1] ABT-724（0.03 μmol/kg皮下注射）的促勃起作用可被氯氮平（10 μmol/kg腹腔注射）和氟哌啶醇（0.3 μmol/kg腹腔注射）阻断，但不能被多潘立酮（10 μmol/kg腹腔注射）阻断，表明其作用机制涉及中枢多巴胺能系统。机制[1] 连续5天皮下注射ABT-724（0.03 μmol/kg）后，未观察到对促勃起作用的耐受性：第1天发生率为71±12%，第5天发生率为78±11%[1] 脑室内（ICV）注射ABT-724（3 nmol）可显著促进阴茎勃起（勃起发生率和次数与阿扑吗啡3 nmol相似）[1] 鞘内注射ABT-724（3、10、30 nmol）无促勃起作用；仅在 100 nmol 剂量下观察到轻微效应（发生率为 50±14%，而溶剂对照组为 9±7%）[1] 在清醒自由活动的大鼠中，皮下注射 ABT-724 (0.0025 μmol/kg) 可增加海绵体内压 (ICP)：平均发生 2.0±0.6 次 ICP 升高，首次反应的平均时间为 15.4±7.7 分钟，平均峰值 ICP 为 139.6±18.6 cmH2O，平均持续时间为 3.6±1.5 分钟 [1] 皮下注射 0.025 μmol/kg 的 ABT-724 可引起 7.2±2.8 次 ICP 升高，平均持续时间为 7.0±2.3 分钟，首次反应的平均时间为 19.3±5.8 分钟，峰值 ICP 为 134.1±19.2 cmH2O [1] 与西地那非（1 μmol/kg 腹腔注射）增强了 ABT-724 的促勃起作用：勃起显像管左移 10 倍，在西地那非存在的情况下，ABT-724 剂量为 0.003 μmol/kg 时达到最大效应 [1] 在清醒的雄性雪貂中，皮下注射 0.03、0.3 和 3 μmol/kg 的 ABT-724 均未诱发呕吐或恶心行为（最大剂量比大鼠的有效剂量高 100 倍）[1] |
| 酶活实验 |
对于D4受体结合实验，膜由稳定表达人D4.4或大鼠D4的HEK293细胞系制备。含有D4.2和D4.7的膜购自商业渠道。饱和结合实验使用D4激动剂[3H]-A-369508进行。竞争性结合实验中，将250 μl膜（终蛋白量50 μg）加入200 μl [3H]-A-369508（终浓度2 nM）中，室温孵育1小时。非特异性结合用10 μM PD168077测定。放射性使用微孔板闪烁计数器测定。 IC50 值采用单一位点模型测定，Ki 值采用 Cheng-Prusoff 方程计算 [1]
对于 D2 受体结合实验，膜取自稳定表达人 D2L 的 HEK293 细胞系。结合实验通过将 250 μl 膜加入 200 μl [125I]-PIPAT 中启动，并在室温下孵育 1 小时。放射性计数和 IC50 值测定方法类似 [1] FLIPR 实验：使用 Flu-4 结合 FLIPR 评估激动剂诱导的细胞内 Ca2+ 变化。Flu-4 溶解于无水 DMSO 中，并用含有 0.5 μM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤和 0.004% 抗坏血酸的缓冲液稀释至最终浓度为 2 mM。加入激动剂后，记录 Ca2+ 动态变化。在每个培养板上分别进行 10 μM 多巴胺 (100%) 和未加载细胞 (0%) 的独立测量，以进行数值标准化。分析浓度-反应数据，并通过单曲线拟合得出 EC50 值。对人、大鼠和雪貂的 D4 受体进行了 FLIPR 研究 [1] |
| 细胞实验 |
本研究使用了稳定表达人D4.4受体和G蛋白嵌合体G0.5（其中Gi的最后五个氨基酸被Gq的最后五个氨基酸取代）的HEK293细胞。D4受体的激活导致细胞内Ca2+水平的变化，该变化通过FLIPR进行测量。本研究测试了多巴胺、阿扑吗啡和ABT-724。多巴胺激活D4受体的效价为2.2 nM。ABT-724诱导部分激动剂反应，EC50 = 12.4 nM，效力为61% [1]。
大鼠和雪貂的D4受体被克隆，并在HEK293细胞中与G0.5共表达，实现稳定表达。功能研究表明，多巴胺在大鼠D4细胞中增加细胞内Ca2+的效价为2.4±0.2 nM，在雪貂D4细胞中增加细胞内Ca2+的效价为2.7±0.3 nM。 ABT-724 是大鼠 D4 受体（EC50 = 14.3±0.6 nM，效力 70%）和雪貂 D4 受体（EC50 = 23.2±1.3 nM，效力 64%）的强效部分激动剂 [1] 在表达人 D2 受体和 G0.5 的 HEK293 细胞中测定了人 D2 受体的功能活性。ABT-724 在浓度高达 10 μM 时均未激活人 D2 受体 [1] |
| 动物实验 |
成年雄性Wistar大鼠（约300 g）
8.8 μg/kg 皮下注射；每日一次；连续5天 清醒大鼠阴茎勃起模型：使用成年雄性Wistar大鼠（约300 g）。新鲜配制ABT-724（马来酸盐），皮下注射至颈背部（注射体积1 ml/kg）。注射后立即将大鼠单独放入透明有机玻璃笼中。笼子后方和下方放置镜子以便观察。当大鼠反复进行骨盆前冲动作后立即恢复直立姿势，且阴茎勃起充血并开始梳理时，即判定为阴茎勃起。给药后60分钟内直接观察并记录勃起情况。勃起发生率（%）定义为出现一次或多次勃起的动物百分比[1] 对于脑室内（ICV）或鞘内注射，大鼠术后至少恢复1周。将化合物以 5 μl 的体积注入脑室内（左侧脑室），或以 10 μl 的体积注入鞘内。实验结束后，注入 0.5% 的快绿染料生理盐水，随后进行解剖，证实了化合物的扩散[1] 重复给药：大鼠每天一次皮下注射赋形剂或 ABT-724（0.03 μmol/kg），连续 5 天。动物在注射后第1天和第5天立即进行测试[1] 西地那非联合用药：在皮下注射ABT-724前30分钟腹腔注射西地那非（1 μmol/kg），并观察大鼠60分钟的勃起情况[1] 清醒大鼠阴茎海绵体内压记录：雄性Sprague-Dawley大鼠（350-420 g）用戊巴比妥和氯胺酮腹腔注射麻醉。通过阴囊正中切口暴露阴茎根部。在阴茎海绵体白膜上开一个小孔，插入并固定肝素化的PE50导管。将导管经皮下隧道引至颈部。植入12小时后，将动物置于代谢笼中。稳定30分钟后，使用传感器进行连续颅内压(ICP)测量，并在多导生理记录仪上记录。皮下注射ABT-724（0.0025或0.025 μmol/kg）或载体（生理盐水），并记录60分钟内的ICP变化。分析基础ICP、反应总数（>50 cmH2O）、总持续时间、首次反应时间以及峰值ICP[1] 雪貂呕吐模型：对清醒的雄性雪貂皮下注射0.03、0.3和3 μmol/kg的ABT-724。记录90分钟内的呕吐次数和恶心行为[1] 大鼠血流动力学研究：对麻醉的Sprague-Dawley大鼠进行静脉注射ABT-724，以测量平均动脉压、心率、dP/dt以及肾脏、肠系膜和后肢血管床的区域血流量[1] 小鼠Irwin试验：对CD-1小鼠进行腹腔注射ABT-724（0.1-100 μmol/kg），以评估其行为、神经系统症状和直肠温度[1] 运动活性：对Wistar大鼠进行皮下注射ABT-724（0.003-1.0 μmol/kg），并在开放场中观察其20分钟的运动情况[1] 前脉冲抑制（PPI）模型：对雄性Sprague-Dawley大鼠进行上述试验使用 ABT-724 (0.03-1.0 μmol/kg 皮下注射) 评估其抗精神病潜力 [1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
ABT-724 在大鼠体内迅速穿过血脑屏障；皮下注射后 15 分钟，脑组织浓度达到 4.9 ng/g [1]
皮下注射 0.03 μmol/kg 剂量的 ABT-724 后，血浆浓度在 5 分钟内达到峰值：5.0 ng/ml (17 nM) [1] 在雪貂中，皮下注射 3 μmol/kg ABT-724 后，血浆浓度达到 812 ± 74 ng/ml [1] 在大鼠中，静脉输注高剂量 (3 μmol/kg) 后，输注结束时血浆浓度达到 277 ± 37 ng/ml [1] 在大鼠阴茎勃起模型中，有效血浆浓度为 5 ng/ml [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在清醒的雄性雪貂中，皮下注射ABT-724（剂量分别为0.03、0.3和3 μmol/kg，最高剂量比大鼠阴茎勃起模型中的最大有效剂量高100倍）未引起呕吐或恶心行为。耐受性指数（基于血浆浓度）>160倍[1]。
在麻醉大鼠中，静脉注射ABT-724（输注剂量高达3 μmol/kg）对平均动脉压、心率、dP/dt或肾脏、肠系膜和后肢血管床的区域血流量均无显著影响。与哌唑嗪不同，未观察到降压作用[1] 皮下注射ABT-724（0.003-1.0 μmol/kg）对Wistar大鼠在开放场中的运动没有影响（剂量高达有效剂量0.03 μmol/kg的30倍）。苯丙胺显著增加了运动[1] 皮下注射ABT-724（0.03-1.0 μmol/kg）既不阻断也不增强大鼠的预脉冲抑制（PPI）反应。苯丙胺破坏了PPI，而这种破坏作用可被氟哌啶醇和氯氮平阻断[1] 在CD-1小鼠的Irwin试验中，腹腔注射ABT-724（0.1-100 μmol/kg）在剂量高达10 μmol/kg时未观察到任何作用。引起行为副作用（轻度活动减少和眼睑下垂）的最低剂量为 100 μmol/kg。哌甲酯可诱发中枢神经系统兴奋（活动过度、攻击性、惊厥）[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
2-[[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-1H-苯并咪唑属于吡啶和哌嗪类化合物。
ABT-724 (2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑) 是一种高选择性多巴胺 D4 受体激动剂，其结构与阿扑吗啡不同 [1] ABT-724 的促勃起作用是通过脊髓上多巴胺能机制介导的，这体现在其脑室内给药有效、脊髓水平无效、无法使海绵体条松弛以及对血管床无影响 [1] 与会引起呕吐的非选择性 D2 受体激动剂（例如 PNU-95666E）不同，ABT-724 选择性激活 D4 受体不会引起恶心/呕吐，这可能允许治疗勃起功能障碍的剂量范围扩大[1] 中枢作用的ABT-724与外周作用的PDE5抑制剂西地那非联合使用显示出增强作用，提示其对勃起功能障碍患者有益，尤其对可能存在神经元NO释放受损的糖尿病患者有益[1] D4受体在前额叶皮层、海马、杏仁核和下丘脑中表达；下丘脑D4受体在阴茎勃起和性功能控制中的作用值得进一步研究[1] ABT-724不会诱发中枢神经系统兴奋行为（与哌甲酯和苯丙胺不同），在PPI模型中也未显示出抗精神病样作用[1] |
| 分子式 |
C17H19N5
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|---|---|
| 分子量 |
402.74908
|
| 精确质量 |
293.164
|
| 元素分析 |
C, 69.60; H, 6.53; N, 23.87
|
| CAS号 |
70006-24-5
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| 相关CAS号 |
ABT-724 trihydrochloride; 587870-77-7; 587870-77-7 (HCl); 70006-24-5
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| PubChem CID |
5025739
|
| 外观&性状 |
Solid powder
|
| 密度 |
1.275g/cm3
|
| 沸点 |
548.6ºC at 760 mmHg
|
| 闪点 |
285.6ºC
|
| 折射率 |
1.687
|
| LogP |
2.283
|
| tPSA |
48.05
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
22
|
| 分子复杂度/Complexity |
355
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
C1=CC=C2C(=C1)NC(=N2)CN3CCN(CC3)C4=CC=CC=N4
|
| InChi Key |
FRPJGTNLZNXQEX-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C17H19N5/c1-2-6-15-14(5-1)19-16(20-15)13-21-9-11-22(12-10-21)17-7-3-4-8-18-17/h1-8H,9-13H2,(H,19,20)
|
| 化学名 |
2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazole
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| 别名 |
ABT 724; ABT724; ABT-724; UNII-4WV2575JWT
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4829 mL | 12.4146 mL | 24.8293 mL | |
| 5 mM | 0.4966 mL | 2.4829 mL | 4.9659 mL | |
| 10 mM | 0.2483 mL | 1.2415 mL | 2.4829 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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SRI-45949
Thiethylperazine-d3
MLS6357
Dopamine D3 receptor antagonist-3
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