| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
mGlu7/metabotropic glutamate receptor 7
The primary target of ADX71743 is the metabotropic glutamate receptor 7 (mGlu7), a G protein-coupled receptor that is a member of the Group III metabotropic glutamate receptor family. ADX71743 acts as a negative allosteric modulator (NAM), meaning it binds to an allosteric site on the receptor and reduces its activity without directly competing with the endogenous ligand, glutamate. This non-competitive mechanism of action allows for fine-tuning of mGlu7 activity. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
ADX71743 的内源性细胞系 IC50 为 300 nM。当在高频刺激 (HFS) 前用 ADX71743 (3 μM; 20 min) 预处理时，长时程增强 (LTP) 的诱导几乎完全被阻断 [1]。ADX71743 (0.1, 10 μM) 可浓度依赖性地逆转 L-AP4 诱导的抑制，并逆转 L-AP4 引起的突触传递抑制。10 μM 和 0.1 μM 的 ADX71743 分别可逆转 L-AP4 作用的 10% 和 11% [2]。 ADX71743 的 EC80 值（IC50 值为 22 nM）可拮抗谷氨酸，而 L-AP4 的 EC80 值（IC50 值为 125 nM）也具有相同的作用 [2]。体外实验表明，ADX71743 对 mGlu7 受体具有强效且选择性的负变构调节作用。该化合物的活性通过功能性检测来评估，例如抑制 cAMP 的产生或激活 G 蛋白偶联内向整流钾通道 (GIRK)，这些检测均涉及 mGlu7 介导的信号通路。该化合物对 mGlu7 受体的选择性优于其他 mGlu 受体亚型，这是其药理学特征的关键所在。然而，现有文献中并未广泛报道详细的 IC50 或 EC50 值。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在较低剂量（50 和 100 mg/kg）下，ADX71743（50、100 和 150 mg/kg；皮下注射）可显著降低小鼠埋藏弹珠的数量，使其接近最大值[2]。在小鼠中，ADX71743（小鼠 12.5 和 100 mg/kg，大鼠 100 mg/kg；皮下注射）的 Cmax 分别为 1380 和 12766 ng/ml（12.5 mg/kg 和 100 mg/kg），T1/2 分别为 0.68 和 0.40 小时[2]。体内研究表明，ADX71743 在大鼠和小鼠模型中均表现出类似抗焦虑的作用。该化合物具有脑渗透性，使其在全身给药后能够到达中枢神经系统的靶点。重要的是，ADX71743在抗焦虑剂量下不会引起运动功能障碍，表明其具有良好的副作用特征。这些体内研究结果支持mGlu7负性变构调节剂作为焦虑症治疗药物的潜力。
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| 酶活实验 |
在八种代谢型谷氨酸（mGlu）受体亚型中，只有mGlu7在成年动物海马的Schaffer侧支（SC）-CA1突触处表达。鉴于III组mGlu受体激动剂对该突触传递的抑制作用，mGlu7被认为是调节SC末端谷氨酸释放的主要自身受体。然而，由于缺乏mGlu7选择性药理学工具，直接验证这一假设一直受到阻碍。我们使用了一种新型的选择性mGlu7负变构调节剂（NAM）ADX71743和一种新近报道的III组mGlu受体激动剂LSP4-2022，来阐明mGlu7在调节成年C57BL/6J雄性小鼠海马CA1区神经传递中的作用。有趣的是，尽管mGlu7激动剂抑制SC-CA1 EPSP，但我们并未发现刺激SC-CA1传入纤维会激活mGlu7的证据。然而，LSP4-2022也降低了CA1锥体细胞中诱发的单突触IPSC，并且与它对SC-CA1 EPSP的影响相反，ADX71743逆转了高频刺激SC传入纤维降低IPSC振幅的能力。此外，阻断mGlu7可阻止SC-CA1突触处LTP的诱导，而激活mGlu7则可增强亚最大LTP。综上所述，这些数据表明mGlu7在CA1区的抑制性突触中作为异源受体发挥作用，并且谷氨酸能传入纤维刺激激活mGlu7的主要作用是解除抑制，而非降低兴奋性传递。此外，mGlu7介导的去抑制作用是SC-CA1突触LTP诱导所必需的，这表明mGlu7可能成为治疗认知障碍的新型治疗靶点[1]。
ADX71743的体外受体结合/功能测定通常包括测量其在mGlu7受体上的活性。在结合测定中，将表达mGlu7的细胞膜与放射性标记的配体孵育，并评估该化合物调节配体结合的能力。功能测定则测量该化合物调节mGlu7介导的信号传导的能力，例如抑制cAMP的产生或激活GIRK通道。该化合物的负变构调节活性可通过其在谷氨酸存在下降低受体活性的能力来证实。 |
| 细胞实验 |
cAMP[2]
采用均相时间分辨荧光 (HTRF) 法，按照先前描述的方法 (Chruścicka et al., 2015)，利用重组细胞系进行 cAMP 动态 2 检测。简而言之，收集稳定表达 mGlu7 受体的 HEK 293 T-REx 细胞，并将其悬浮于 Hanks-HEPES 缓冲液中。将细胞悬液加入含有 5 μM 福斯克林（终浓度）的化合物溶液中。在 37°C 下孵育 5 分钟后，加入 5 μl 溶于裂解缓冲液的 cAMP-d2 偶联物，并通过自动移液系统将其与 10 μl 细胞悬液混合。随后，加入 5 μl 抗 cAMP 隐蔽物偶联物，并在 1 小时后读取 620 nm 和 665 nm 处的荧光强度。结果以 665 nm/620 nm 比值乘以 104 表示。检测到的信号强度与样品中 cAMP 的浓度成反比。ADX71743 或 MMPIP 的拮抗活性以其 EC80 浓度下 L-Glu 活性的抑制百分比表示。ADX71743 或 MMPIP 的剂量反应数据使用 Prism 7.03 版进行分析。每个实验重复三次 (n = 3)，每个数据点均进行三次重复测定。ADX71743 的细胞活性测定在表达 mGlu7 受体的细胞中进行。在谷氨酸存在下用 ADX71743 处理细胞，并测量受体介导的信号传导。评估该化合物降低 mGlu7 介导的 cAMP 生成抑制或 GIRK 通道激活的能力。这些检测用于确认化合物的负变构调节活性，并研究其在细胞水平上的药理学。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：成年雄性C57Bl6/J小鼠（24-30 g）和SD（Sprague-Dawley）大鼠（250-350 g）[2]
剂量：小鼠12.5、100 mg/kg，大鼠100 mg/kg（药物代谢动力学分析） 给药途径：皮下注射 实验结果：小鼠的T1/2分别为0.68、0.40小时，Cmax分别为1380、12766 ng/ml，剂量分别为12.5 mg/kg和100 mg/kg。大鼠中 100 mg/kg 剂量的 T1/2 为 1.5 小时，Cmax 为 16800 ng/ml。 ADX71743 溶于少量 DMSO 中，然后用 20% Captisol 进行滴定 [Front Mol Neurosci. 2018 年 9 月 20 日;11:316.] 药代动力学研究[Front Mol Neurosci. 2018 年 9 月 20 日;11:316.] 下述方法已成功应用于腹腔注射 ADX71743 和 MMPIP 在小鼠（瑞士白化小鼠）体内的药代动力学研究。将化合物ADX71743和MMPIP以10 mg/kg的剂量腹腔注射给小鼠。分别在0.25、0.50、1.0、2.0、4.0和6.0小时，对小鼠进行麻醉，并从门静脉采集血液至含有5% EDTA的试管中。随后用0.1M PBS灌注小鼠以去除体内残留血液，并取出脑组织进行分析。血液在4℃下以2000 rpm离心10分钟，收集血浆并冷冻于-80℃以备后续分析。[2] 所有药物处理动物的血浆和组织样本在使用前均在室温下解冻。标准样本制备流程：向含有50 μl待测血浆样本或组织匀浆的Eppendorf管中加入200 μl乙腈。样品在25°C、1400 rpm的混合器上混合5分钟。然后将试管在4°C下以2000 × g离心15分钟。将每个上清液约180 μl转移至微孔板孔中。最后，将每个样品注入色谱柱。 MK-801诱导的多动症[Front Mol Neurosci. 2018年9月20日;11:316.] 如Woźniak等人（2016b）所述，使用OPTO-M3运动活动笼单独记录每只动物的运动活动，该笼子与兼容的PC活动系统在线连接。每个笼子（13 cm × 23 cm × 15 cm）周围环绕着光电管光束阵列。这些光束的中断导致水平活动，定义为行走计数。将小鼠置于运动活性笼中适应30分钟。然后，腹腔注射MMPIP（10、15 mg/kg）或ADX71743（5、10 mg/kg）。两种药物均在注射MK-801（0.35 mg/kg，腹腔注射）前30分钟给药。MK-801给药后立即测量小鼠的运动活性，持续60分钟。ADX71743已在焦虑症大鼠和小鼠模型中进行了体内动物研究。该化合物通过全身给药（例如，口服或腹腔注射）进行给药，并使用标准行为学测试（例如，高架十字迷宫、明暗箱或旷场测试）评估其对焦虑样行为的影响。同时监测运动活性以评估潜在的副作用。ADX71743表现出抗焦虑样作用，且不损害运动活性。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
小鼠和大鼠的药代动力学分析表明，皮下注射ADX71743具有生物利用度，能够穿过血脑屏障（Cmax为脑脊液浓度/总血浆浓度的5.3%）。[2] 表11显示了ADX71743和MMPIP在小鼠血浆和脑组织中的浓度。ADX71743注射后0.25小时，MMPIP注射后0.5小时，脑组织和血浆中均观察到Cmax。图33比较了给药后特定时间点脑组织中ADX71743和MMPIP的浓度。[Front Mol Neurosci.] 2018年9月20日；11:316。表22中的数据显示，ADX71743和MMPIP表现出不同的细胞色素P450抑制谱。对于两种 NAM mGluR7 标准品，在 1A2、2B6、2C9 和 2D6 亚型中均观察到弱抑制作用（IC50 > 10 μM）。ADX71743 标准品对 2C19 亚型显示出轻微抑制作用（3.3 < IC50 < 10），而 MMPIP 仅在 3A4 和 2C19 亚型中显示出强抑制作用（IC50 < 1.1）。[Front Mol Neurosci. 2018 年 9 月 20 日；11:316.]
ADX71743 可溶于 DMSO，浓度为 5 mg/mL（加热后）。该化合物的分子量在现有文献中未提及。在 -20°C 下储存时，其粉末状态稳定。然而，现有文献中并未广泛报道该化合物的详细药代动力学参数，例如吸收、分布、代谢、排泄、半衰期和生物利用度。已知该化合物可穿透血脑屏障。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
关于ADX71743的全面毒理学数据报道并不多。该化合物被归类为仅供研究使用的化学品，不可用于人类消费。在动物模型中，ADX71743在抗焦虑剂量下不会引起运动功能障碍，表明其安全性良好。然而，现有文献中并未报道具体的毒理学数据，包括急性毒性、遗传毒性和靶器官效应。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
代谢型谷氨酸受体7 (mGlu(7)) 被认为是治疗多种疾病（包括焦虑症、创伤后应激障碍、抑郁症、物质滥用和精神分裂症）的一个极具潜力的新型靶点。本文对一种高效且选择性的mGlu(7)负变构调节剂 (NAM) (+)-6-(2,4-二甲基苯基)-2-乙基-6,7-二氢苯并[d]恶唑-4(5H)-酮 (ADX71743) 进行了表征。体外实验通过Schild图分析和靶点可逆性测试证实了该化合物的NAM特性，而对L-(+)-2-氨基-4-膦酸丁酸酯诱导的突触抑制的减弱作用则证实了其对天然受体的活性。小鼠和大鼠的药代动力学分析表明，ADX71743皮下注射后具有良好的生物利用度，且能穿过血脑屏障（Cmax时脑脊液浓度/总血浆浓度比为5.3%）。体内实验表明，ADX71743（50、100和150 mg/kg，皮下注射）对大鼠和小鼠的运动活性以及小鼠的转棒试验活性均无影响。在埋弹珠试验和高架十字迷宫试验中，ADX71743表现出类似抗焦虑的作用，分别呈剂量依赖性地减少小鼠埋藏的弹珠数量和增加小鼠在开放臂上的探索行为。ADX71743轻微降低了苯丙胺诱导的小鼠活动过度，但在2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺诱导的小鼠头部抽搐试验和大鼠条件性回避反应试验中均无活性。此外，该化合物在小鼠强迫游泳实验中未显示活性。这些数据表明，ADX71743 是一种适合用于阐明 mGlu(7) 生理作用并更好地理解其在中枢神经系统疾病中功能的合适化合物。我们在此报告的 ADX71743 体内研究表明，mGlu(7) 的药理学抑制是开发治疗焦虑症新药的有效方法，但可能不适用于治疗抑郁症或精神病。[2]
ADX71743 是一种研究级化合物，尚未获准用于临床。其主要用途是作为研究代谢型谷氨酸受体 7 (mGlu7) 的药理学工具。该化合物用于研究 mGlu7 在焦虑症、情绪障碍和其他神经系统疾病中的作用。其脑穿透性和抗焦虑样特性使其成为靶向 mGlu7 的临床前药物研发的宝贵工具。 |
| 分子式 |
C17H19NO2
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|---|---|
| 分子量 |
269.338264703751
|
| 精确质量 |
269.141578
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| 元素分析 |
C, 75.81; H, 7.11; N, 5.20; O, 11.88
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| CAS号 |
1431641-29-0
|
| PubChem CID |
53391766
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.8
|
| tPSA |
43.1Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
20
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| 分子复杂度/Complexity |
370
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O1C(CC)=NC2C(CC(C3C=CC(C)=CC=3C)CC1=2)=O
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| InChi Key |
CPKZCQHJDFSOJT-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H19NO2/c1-4-16-18-17-14(19)8-12(9-15(17)20-16)13-6-5-10(2)7-11(13)3/h5-7,12H,4,8-9H2,1-3H3
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| 化学名 |
6-(2,4-dimethylphenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-1,3-benzoxazol-4-one
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| 别名 |
(+/-)-ADX71743; CHEMBL4174742; 6-(2,4-Dimethylphenyl)-2-ethyl-6,7-dihydrobenzo[d]oxazol-4(5H)-one; 6-(2,4-dimethylphenyl)-2-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzoxazol-4-one; 6-(2,4-dimethylphenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-1,3-benzoxazol-4-one; (+)-6-(2,4-Dimethylphenyl)-2-ethyl-6,7-dihydro-4(5H)-benzoxazolone;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.7128 mL | 18.5639 mL | 37.1278 mL | |
| 5 mM | 0.7426 mL | 3.7128 mL | 7.4256 mL | |
| 10 mM | 0.3713 mL | 1.8564 mL | 3.7128 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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