5-HT3 Receptor

用地塞米松和阿洛司琼（1 mg/kg；腹腔注射；每天一次，持续 6 天）治疗的大鼠的腹泻指数显着低于 TNBS 对照组，特别是在诱导结肠炎后治疗的前两天。

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与 TNBS 对照组相比，用地塞米松和Alosetron/阿洛司琼（1 mg/kg；腹膜内注射；每天 6 天）治疗的大鼠腹泻指数显着降低，特别是在诱导结肠炎复发后治疗的前 2 天。

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本研究旨在评估5-羟色胺3R拮抗剂阿洛司琼对三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的大鼠溃疡性结肠炎的抗炎作用。在雄性Wistar大鼠诱导结肠炎（结肠内滴注TNBS，50mg/kg）两小时后，腹腔注射阿洛司琼（1mg/kg）、地塞米松（1mg/kg”）、间氯苯双胍（mCPBG，一种5-HT3R激动剂，5mg/kg）或阿洛司隆+mCPBG 6天。随后处死动物，对远端结肠样本进行宏观、组织学和生化（髓过氧化物酶、肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6和白细胞介蛋白-1β）评估药物疗效。阿洛司琼和地塞米松治疗显著改善了宏观和微观结肠损伤，降低了髓过氧化物酶活性和结肠炎性细胞因子水平。阿洛司琼的有益作用被同时服用mCPBG所拮抗。我们的数据提供了证据，表明阿洛司琼对TNBS诱导的结肠炎的保护作用可以通过5-HT3R介导。[7]

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肠易激综合征影响5-10%的人口，其中约25%的人主要患有腹泻（IBS-D）。多项证据表明，IBS-D患者的粘膜5-HT可用性增加，包括血清素转运体（SERT）的减少，这在急性憩室炎后也有所体现。5-HT3受体拮抗剂已被证明能有效抑制IBS-D的紧迫感，延长小肠和大肠转运，缓解症状。尽管缺血性结肠炎的发病率<1/1000患者年，但Alosetron/阿洛司琼仍在有限的可用性下使用，没有任何严重的发病率。雷莫司琼和昂丹司琼等其他药物仍在使用中，与缺血性结肠炎无关。5-HT3受体激动剂刺激肠道运动，缩短转运时间，并在一项试点试验中加速IBS-C患者的转运。[1]

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肠易激综合征（IBS）是一种非常普遍的功能性胃肠道疾病，会引起一系列症状。目前，盐酸阿洛司琼/Alosetron（Lotronex®）是一种选择性血清素3型受体拮抗剂，是唯一获批用于治疗对常规治疗反应不足的女性严重腹泻型肠易激综合征（IBS-D）的药物。与安慰剂相比，阿洛司琼在临床试验中表现出了疗效，并被证明可以提高与健康相关的整体生活质量（HRQoL）。然而，缺血性结肠炎和便秘严重并发症的罕见病例已有报道。因此，2000年，阿洛司琼被自愿从市场上撤回，但在2002年重新推出，其适应症更加有限，并要求临床医生和患者遵循处方计划。尽管阿洛司琼的疗效和益处已得到明确证明，但自重新引入以来，它一直被谨慎使用。本简要综述介绍了阿洛司琼的历史、阿洛司汀治疗IBS的疗效、严重IBS对HRQoL的影响、安全考虑、目前开具阿洛司隆的风险评估和缓解策略计划，以及上市后监测数据的更新。 [2]

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肠易激综合征影响5-10%的北美人群，估计有三分之一的人以腹泻为主。盐酸阿洛司琼/Alosetron（Lotronex）是一种血清素受体3型拮抗剂，于2000年初批准用于腹泻为主的肠易激综合症（IBS-D）女性患者。最初的使用很普遍，但缺血性结肠炎和严重便秘相关并发症等罕见的严重不良事件促使阿洛司琼于2000年11月自愿退出美国市场。前所未有的公众要求促使其在2002年根据风险管理计划重新引入，包括更严格的适应症和Lotronex处方计划。尽管采取了这些措施，但自重新引入以来，阿洛司琼的使用非常有限。对其使用的可能威慑包括对安全的担忧以及风险管理计划可能带来的医疗法律影响。IBS-D的自然史和/或诊断的变化也可能减少了目标人群。鉴于阿洛司琼独特的监管历史，这些问题继续引发争议。本文概述了这些问题，并回顾了阿洛司琼的药理学、临床疗效和安全性以及上市后经验。与阿洛司琼使用或缺乏相关的神话和误解得到了解决，为读者提供了为严重IBS-D女性患者做出明智治疗决策所需的证据[3]。

将大鼠随机分为六组，每组6只，并进行以下处理：（I）TNBS对照组，大鼠在诱导结肠炎2小时后腹腔注射生理盐水；（II）正常组，动物结肠内注射生理盐水代替TNBS；（III）地塞米松组，在诱导结肠炎2小时后腹腔注射地塞米松（1 mg/kg）；（IV）阿洛司琼组，在诱导结肠炎2小时后腹腔注射阿洛司琼（1 mg/kg）；（V）mCPBG组，在诱导结肠炎2小时后腹腔注射mCPBG（5 mg/kg）；（VI）阿洛司琼+mCPBG组，在诱导结肠炎2小时后同时腹腔注射阿洛司琼和mCPBG。所有治疗每天持续进行6天。[7]

吸收、分布和排泄
50-60%
肾脏对未代谢的阿洛司琼的排泄仅占剂量的6%。阿洛司琼在人体内广泛代谢。
65 至 95 升
600 毫升/分钟

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代谢/代谢物
肝脏，通过微粒体细胞色素 P450 (CYP) 代谢
阿洛司琼已知的人体代谢物包括 6-羟基-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-3,4-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮和 6-羟基-5-甲基-2-[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氢咪唑-4-基)甲基]-3,4-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮。

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生物半衰期
1.5 小时

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用阿洛司琼的信息。由于其蛋白结合率相对较高且生物利用度中等，母乳喂养的婴儿接触到的药物量可能较低。在获得更多数据之前，哺乳期使用阿洛司琼时应密切监测婴儿情况。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合率
82%

[1]. Targeting the 5-HT3 receptor in the treatment of irritable bowel syndrome By Spiller, Robin C. From Current Opinion in Pharmacology (2011), 11(1), 68-74.

[2]. Optimizing outcomes with alosetron hydrochloride in severe diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Therap Adv Gastroenterol. 2010 May;3(3):165-72.

[3]. Alosetron for severe diarrhea-predominant irritable bowel syndrome: safety and efficacy in perspective. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010 Feb;4(1):13-29.

[4]. Acute hepatitis associated with alosetron (Lotronex). J Clin Gastroenterol. 2005 Aug;39(7):641-2.

[5]. Incidence of colonic ischemia, hospitalized complications of constipation, and bowel surgery in relation to use of alosetron hydrochloride. Am J Gastroenterol. 2003 May;98(5):1117-22.

[6]. Alosetron. Drugs. 2000;59(3):511-520.

[7]. Anti-inflammatory effects of alosetron mediated through 5-HT3 receptors on experimental colitis. Res Pharm Sci. 2019;14(3):228-236.

阿洛司琼是一种吡啶并[4,3-b]吲哚化合物，其2位连接有5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基。它是一种血清素能拮抗剂、止吐药和胃肠道药物。它属于吡啶并吲哚类化合物，也是咪唑类药物的一员。
阿洛司琼是一种5-HT3受体拮抗剂，仅用于治疗女性重度腹泻型肠易激综合征（IBS）。阿洛司琼对5-HT3受体具有拮抗作用，因此可能调节血清素敏感的胃肠道功能。由于有大量严重不良反应的报告，包括缺血性结肠炎、严重肠梗阻或肠破裂以及死亡，阿洛司琼的生产商于2000年11月主动将其从美国市场撤回。 2002年6月，FDA批准了一项补充新药申请，允许该药物在限制性使用条件下重新上市。
阿洛司琼是一种5-羟色胺3受体拮抗剂。阿洛司琼的作用机制是作为5-羟色胺3受体拮抗剂。
阿洛司琼是一种强效且选择性的5-HT3受体拮抗剂。阿洛司琼阻断5-羟色胺在周围神经系统（尤其是肠道和伤害性感觉神经元）5-HT3受体位点的作用，从而影响内脏疼痛的调节，降低胃肠道收缩和蠕动，并减少胃肠道分泌。本品用于治疗女性腹泻型肠易激综合征。
另见：盐酸阿洛司琼（有盐形式）。

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适应症
仅用于治疗慢性（通常持续超过6个月）且无解剖或生化胃肠道异常、对常规治疗无效的女性重度腹泻型肠易激综合征（IBS）症状。
FDA标签

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作用机制
阿洛司琼是一种强效且选择性的5-HT₃受体拮抗剂。5-HT₃受体是广泛分布于人体胃肠道肠神经元以及其他外周和中枢部位的非选择性阳离子通道。这些通道的激活及其导致的神经元去极化会影响内脏疼痛、结肠转运和胃肠道分泌的调节，这些过程与肠易激综合征 (IBS) 的病理生理学密切相关。5-HT₃ 受体拮抗剂，例如阿洛司琼，可抑制非选择性阳离子通道的激活，从而调节血清素敏感的胃肠道运动和感觉过程。

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药效学
阿洛司琼是一种强效且选择性的血清素 5-HT₃ 受体拮抗剂。这些受体的激活及其导致的神经元去极化会影响内脏疼痛、结肠转运和胃肠道分泌的调节，而这些过程与 IBS 相关。通过阻断这些受体，阿洛司琼能够有效控制肠易激综合征（IBS）。

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阿洛司琼盐酸盐是阿洛司琼的盐酸盐形式，是一种强效且选择性的5-HT3受体拮抗剂。阿洛司琼阻断血清素在周围神经系统（尤其是肠神经和伤害性感觉神经元）5-HT3受体位点的作用，从而影响内脏疼痛的调节，降低胃肠道收缩和蠕动，并减少胃肠道分泌。本品用于治疗女性腹泻型肠易激综合征。
另见：阿洛司琼（含活性成分）。

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作用机制
5-羟色胺 5-HT3 受体拮抗剂 /未指定盐/
……5-HT3 受体拮抗剂可延缓结肠转运，增加结肠顺应性，并增加小肠水分吸收。……/未指定盐/
阿洛司琼（Lotronex）是一种强效、高选择性的 5-HT(3) 受体拮抗剂。……

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盐酸阿洛司琼是阿洛司琼的盐酸盐形式，阿洛司琼是一种强效、选择性的 5-HT3 受体拮抗剂。阿洛司琼通过阻断血清素在周围神经系统（尤其是肠道和伤害性感觉神经元）5-HT3受体位点的作用，从而影响内脏疼痛的调节，降低胃肠道收缩和蠕动，并减少胃肠道分泌。该药用于治疗女性腹泻型肠易激综合征（IBS-D）。
盐酸阿洛司琼是一种小分子药物，其临床试验阶段最高为IV期，于2000年首次获批，用于治疗肠易激综合征。该药带有美国食品药品监督管理局（FDA）的黑框警告。

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作用于5-HT3受体的药物会改变肠道蠕动，激动剂加速肠道蠕动，拮抗剂减缓肠道蠕动。所有5-HT3受体拮抗剂均可改善腹泻型肠易激综合征（IBS-D）的症状，但其副作用为便秘，阿洛司琼 > 西兰司琼 > 雷莫司琼 > 昂丹司琼。虽然阿洛司琼和西兰司琼均与缺血性结肠炎相关，但拉莫司琼和昂丹司琼尚未见报道。在腹泻型肠易激综合征（IBS-D）中使用此类药物的原则仍然合理，对于重度IBS-D患者和生活质量显著受损的患者而言，其获益足以抵消缺血性结肠炎的微小风险，且停药后缺血性结肠炎症状可迅速缓解。最初推荐的剂量可能过高，从极低剂量开始谨慎地进行剂量滴定，或许可以避免未来出现严重的副作用。初步研究表明，5-HT3受体激动剂对便秘患者有益，但需要更大规模的研究来确定其风险/获益比。[1]盐酸阿洛司琼（Lotronex，葛兰素史克公司）是一种安全有效的药物，适用于部分重度肠易激综合征患者，前提是按照推荐剂量服用。我们报道了一例39岁白人女性服用阿洛司琼28天后出现症状性肝炎的急性肝损伤病例。放射学和实验室检查排除了其他所有可能的急性肝炎病因，停药后肝损伤消退。虽然阿洛司琼肝毒性的机制尚不明确，但由于已知该药物主要通过细胞色素P450酶代谢，因此怀疑是代谢特异性所致。临床医生在处方阿洛司琼时，如果患者出现不明原因的腹痛、黄疸或肝功能异常，应注意这种潜在的副作用。[4]

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目的：盐酸阿洛司琼（Lotronex）是一种强效的选择性5-羟色胺(3)受体拮抗剂，于2000年2月在美国获批用于治疗女性腹泻型肠易激综合征(IBS)。由于有结肠缺血和严重便秘并发症的报告，该药于2000年11月暂停销售。我们旨在比较服用阿洛司琼的患者与未服用阿洛司琼的肠易激综合征（IBS）患者队列中结肠缺血、便秘住院并发症和肠道手术的发生率。方法：我们利用联合健康保险（UnitedHealthcare）理赔数据库中记录的诊断、手术和药物信息，对3631名服用洛特龙（Lotronex）的患者和2480名对照组IBS患者的结肠缺血、便秘住院并发症和肠道手术结局进行了分析，并通过病历审查验证了这些数据。初始评估计划从阿洛司琼治疗开始，持续3年，并纳入10000名洛特龙（Lotronex）患者；然而，由于该药物已停止销售，观察期于2000年12月31日结束。
结果：2000年3月至12月期间，联合健康保险公司（UnitedHealthcare）会员中有3631名阿洛司琼使用者，我们同时筛选出2480名仅患有肠易激综合征（IBS）的对照患者；两组患者的平均随访时间约为5个月。两组均未发生结肠缺血。共发生30例肠道手术，阿洛司琼组的手术率为10.2/1000人年，IBS/未使用阿洛司琼组的手术率为11.8/1000人年。另有3例因便秘并发症住院治疗。阿洛司琼使用者（1.24/1000人年）和未使用阿洛司琼的肠易激综合征（IBS）患者（0.92/1000人年）的发病率基本相同。
结论：阿洛司琼使用者与未使用阿洛司琼的IBS患者在肠道手术或便秘住院并发症的发生率方面无差异；未发生结肠缺血病例。阿洛司琼使用者结肠缺血发生率的统计学上限为2.28/1000人年。由于阿洛司琼撤市，队列规模和随访时间均小于原计划；因此，关于阿洛司琼安全性的结论必然存在局限性。 2002年6月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿洛司琼重新上市，用于治疗女性重度腹泻相关性肠易激综合征（IBS）。[5]

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阿洛司琼是一种强效且高选择性的5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂，已被评估用于治疗肠易激综合征（IBS）。体外实验表明，阿洛司琼可阻断豚鼠肠肌层和黏膜下神经元的5-HT3受体介导的快速去极化，半数抑制浓度约为55 nmol/L。在清醒或麻醉的犬中，阿洛司琼可减轻直肠扩张引起的内脏痛觉。它可增加IBS患者结肠对扩张的顺应性，并延缓IBS或类癌腹泻患者以及健康志愿者的结肠转运。单次服用4 mg阿洛司琼可增加正常人小肠的体内液体吸收。在肠易激综合征（IBS）患者的临床试验中，每日两次服用1 mg阿洛司琼可有效缓解腹痛和不适。阿洛司琼对女性患者，尤其是腹泻型IBS患者疗效最佳。在接受阿洛司琼治疗的IBS患者和健康志愿者中，最常见的不良反应是便秘。[6] 综上所述，本研究表明，阿洛司琼作为一种5-HT3受体拮抗剂，可减轻TNBS诱导的结肠炎的严重程度。阿洛司琼对结肠损伤、中性粒细胞浸润和相应的促炎介质具有积极作用。此外，阿洛司琼对IBS的镇痛作用也已被充分证实。尽管缺血性结肠炎是阿洛司琼在IBS患者中最严重的副作用，但其发生率极低。此外，如果在实验过程中发生缺血性结肠炎，我们预期结肠炎的组织学和生化损伤会加重。在这方面，需要进一步研究以确定在溃疡性结肠炎动物模型中，阿洛司琼给药是否也会导致缺血性结肠炎。基于我们的研究结果，阿洛司琼未来可能在炎症性肠病（IBD）的治疗中占有一席之地，但建议开展补充研究。
结论：综上所述，尽管阿洛司琼诱发缺血性结肠炎这一不良反应令人担忧，但它在TNBS诱导的实验性结肠炎模型中仍具有抗炎作用，并且这种作用是通过5-HT3受体介导的。因此，需要开展后续临床研究来评估其在人类IBD中的疗效、安全性和适用性。[7]

C17H18N4O

294.35102

294.148

C, 69.37; H, 6.16; N, 19.03; O, 5.44

122852-42-0

Alosetron Hydrochloride;122852-69-1;Alosetron-d3 hydrochloride;1189919-71-8;Alosetron (Hydrochloride(1:X));132414-02-9;Alosetron-d3;1190043-13-0;Alosetron ((Z)-2-butenedioate);122852-43-1

2099

Typically exists as solid at room temperature

1.34 g/cm3

648.1ºC at 760 mmHg

345.8ºC

1.1E-16mmHg at 25°C

1.706

2.346

53.92

1

2

2

22

442

0

O=C(C(C1=C2C=CC=C1)=C(N2C)CC3)N3CC4=C(NC=N4)C

JSWZEAMFRNKZNL-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C17H18N4O/c1-11-13(19-10-18-11)9-21-8-7-15-16(17(21)22)12-5-3-4-6-14(12)20(15)2/h3-6,10H,7-9H2,1-2H3,(H,18,19)

5-methyl-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-3,4-dihydropyrido[4,3-b]indol-1-one

alosetron; 122852-42-0; CHEBI:253342; UNII-13Z9HTH115; A03AE01; 13Z9HTH115; 1H-Pyrido(4,3-b)indol-1-one, 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-((5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl)-; 2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-2-((5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl)-1H-pyrido(4,3-b)indol-1-one;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。