PDE-4/phosphodiesterase

Apremilast (CC-10004) 的 IC50 为 104 nM (pIC50=6.98±0.2)，可抑制脂多糖 (LPS) 释放 TNF-α。这与 Apremilast 对 PDE4 酶抑制的效力 (IC50=74 nM) 相似，并且几乎完全复制了 Apremilast 先前显示的对外周血单核细胞 (PBMC) 的抑制作用 (IC50=110 nM)。随着细胞内 cAMP 水平的增加，阿普斯特抑制 TNF-α，这些结果令人信服地支持了这一理论。在 PKA、Epac1 或 Epac2 敲低的情况下，未观察到阿普斯特诱导的 IL-10 激活和 TNF-α 抑制]。

当以 5 mg/kg 的剂量口服时，阿普斯特 (CC-10004) 使气囊中产生的 TNF-α 量显着减少 39%（载体的 61±6%，P <0.001），并降低白细胞数量减少 28%（载体的 72±12%，P <0.05）。免疫组织学研究证实，Apremilast 显着减少气囊膜中中性粒细胞的积累。甲氨蝶呤 (MTX) 和阿普斯特均可显着降低小鼠气囊模型中的白细胞浸润，但只有阿普斯特显着抑制 TNF-α 释放。当 MTX (1 mg/kg) 添加到 Apremilast (5 mg/kg) 中时，对白细胞浸润或 TNF-α 释放的抑制并不比单独使用 Apremilast 时更大[1]。已证明新型口服 PDE4 抑制剂阿普斯特可控制炎症介质。口服阿普司特后的平均最大血浆浓度（Cmax）测定为67.00±14.87 ng/mL。阿普司特的血浆浓度迅速下降，最终从血浆中消失，终末半衰期为0.92±0.46 h[2]。

Luminex分析[1]
使用Luminex x-MAP技术对细胞因子和趋化因子进行定量。使用Milliplex多分析物磁珠板分析组织培养上清液和小鼠渗出液中IL-1α、IL-6和IL-10的表达。根据试剂盒方案，使用适当的基质溶液（分别用于上清液和渗出物的培养基或PBS）进行检测。在Luminex 200仪器上收集数据，并使用Analyst 5.1软件进行四参数逻辑斯谛曲线拟合分析。对样品进行了两次化验。由制造商提供的已知参考细胞因子浓度生成的所有标准曲线的R2值计算为或接近1，回收率在80%至120%之间。每个试剂盒都按照预期进行了质量控制。

cAMP测量[1]
用直接cAMP ELISA试剂盒测定细胞内cAMP。将50%融合的Raw 264.7细胞饥饿24小时，以指定浓度的Apremilast (CC-10004)阿普司特 刺激30分钟，然后用脂多糖（LPS）刺激20分钟，并根据制造商的方案分析cAMP。

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TNF-α测定[1]
在96孔板中生长264.7个原始细胞（100000个）。24小时后，用载体（终浓度为0.025%二甲亚砜（DMSO））或指定浓度的阿普司特（CC-10004）刺激细胞。30分钟后，用1μg/ml的LPS刺激细胞4小时。在研究CGS21680、SCH58261、ZM241385、BAY60-6583或GS6201时，在预末用药前15分钟加入腺苷受体配体。在安必利司特前24小时和1小时加入甲氨蝶呤。然后收集上清液，并按照制造商的说明用小鼠TNF-αQuantikine ELISA试剂盒定量TNF-α水平。

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蛋白质印迹[1]
将70%融合的Raw 264.7细胞饥饿24小时，用Apremilast (CC-10004)刺激30分钟，然后用LPS刺激不同时间点（n=4），用放射免疫沉淀法（RIPA）缓冲液裂解细胞，用双辛可宁酸（BCA）测定蛋白质浓度。将蛋白质（4μg）进行7.5或10.0%SDS-PAGE，并转移到硝化纤维膜上。用TBS/Tween-20 0.05-3%BSA阻断非特异性结合。将膜与原代兔多克隆抗pCREB、小鼠单克隆抗CREB、兔多克隆反PDE4和小鼠单克隆抗肌动蛋白（各1:1000）孵育过夜（4°C）。在黑暗中，将膜与山羊抗兔IRDye 800CW 1:10000和山羊抗小鼠IRDye 680 RD 1:10000一起孵育。通过检测近红外荧光的Li cor Odyssey设备对蛋白质进行可视化。由于每种二次抗体都会发出不同光谱的信号，因此与一次抗体孵育同时进行肌动蛋白复制（以检查所有泳道都装载了相同量的蛋白质）。使用Image Studio 2.0.38软件通过密度分析对相应条带的强度进行定量。带强度的变化表示为未受刺激对照的百分比，以尽量减少不同实验之间的差异。

气囊模型[1]
如前所述，雄性小鼠每周腹腔注射 MTX（1mg/Kg）或载体（磷酸盐缓冲液；PBS），持续 4 周。通过皮下注射3 ml无菌空气形成气囊，2天后用1.5 ml无菌空气重新充气。在第6天注射1 ml 2%角叉菜胶悬液诱导炎症前24小时和1小时，分别通过钝头弯曲饲管，用注射器口服给予赋形剂（0.5%羧甲基纤维素和0.25%吐温80）或阿普米司特（CC-10004）（5 mg/kg）。4小时后，用二氧化碳麻醉处死小鼠，并用2 ml PBS收集渗出液。使用血细胞计数板计数白细胞，并采用ELISA或Luminex平台测定细胞因子浓度，具体方法如下所述。

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药代动力学研究应用[2]
本研究采用雄性Sprague Dawley大鼠（180–220 g）研究阿普米司特（CC-10004）的药代动力学。实验前12小时禁食，但可自由饮水。分别于口服阿普米司特（CC-10004）（6.0 mg/kg）后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8和12小时，从尾静脉采集血样（0.3 mL），置于肝素化1.5 mL聚乙烯管中。血样立即以4,000 g离心8分钟。取100 µL血浆，置于−20°C保存，直至分析。使用DAS（药物与统计）软件分析每只大鼠血浆阿普米司特浓度随时间变化的数据。

溶于 0.5% 羧甲基纤维素和 0.25% Tween 80；5 mg/kg；口服

银屑病小鼠异种移植模型（Beige-SCID 小鼠）

吸收、分布和排泄
口服阿普米司特吸收良好，绝对生物利用度约为73%。达峰时间（Tmax）约为2.5小时，一项药代动力学研究报告其血药浓度峰值（Cmax）约为584 ng/mL。食物摄入似乎不影响阿普米司特的吸收。
仅有3%和7%的阿普米司特剂量以原形药物的形式在尿液和粪便中被检测到，表明其代谢广泛且吸收率高。
平均表观分布容积（Vd）约为87 L，提示阿普米司特分布于血管外间隙。
在健康患者中，阿普米司特的血浆清除率约为10 L/小时。
阿普米司特的人血浆蛋白结合率约为68%。平均表观分布容积 (Vd) 为 87 L。
本研究评估了哺乳期 CD-1 小鼠口服阿普米司特后乳汁排泄情况。本研究中，产后约 13 天的雌性小鼠单次口服 10 mg/kg 的阿普米司特，采用灌胃法给药，灌胃体积为 10 mL/kg。分别于给药后 1、6 和 24 小时采集各时间点 5 只小鼠的乳汁和血液样本，并采用液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS) 分析测定血浆和乳汁中阿普米司特的浓度。给药后 1 小时和 6 小时，血浆中阿普米司特的平均浓度分别为 984 ng/mL 和 138 ng/mL，乳汁中的平均浓度分别为 1441 ng/mL 和 186 ng/mL。乳汁与血浆的平均浓度比为 1.46 至 1.62，表明阿普米司特可转移至小鼠乳汁中。在 24 小时样本中，血浆和乳汁浓度均低于 3 ng/mL 的检测限。
在猴子中，从妊娠第 20 天到妊娠第 50 天，每天给怀孕动物口服阿普米司特，并在妊娠第 100 天单次口服，剂量分别为 20、50、200 和 1000 mg/kg/天（研究开始时每组 n = 16）。在妊娠第100天给药后5小时采集母体和胎儿血液。在所有剂量组中，胎儿与母体血浆浓度比均在0.3至0.4之间，表明阿普米司特能够穿过猴胎盘。
作为雌性CD-1小鼠生育力和发育毒性研究以及食蟹猴胚胎-胎儿发育研究的一部分，评估了阿普米司特穿过胎盘的转运情况。在小鼠中，从同居前15天开始，每天口服阿普米司特，直至假定妊娠第15天，剂量分别为10、20、40和80 mg/kg/天。在妊娠第15天，分别于给药后0.5、2、4、8和24小时采集妊娠小鼠（每时间点n=3）的血液样本。在给药后24小时处死的小鼠中，同时采集胎儿血液样本。母体血浆中阿普米司特的浓度增加幅度小于剂量比例。24小时时胎儿血浆中阿普米司特的浓度差异很大，在评估的10窝小鼠中，有6窝的浓度低于定量限（1 ng/mL）。在评估的10窝小鼠中，有4窝的胎儿血浆中检测到了阿普米司特，浓度范围为14.5至2813 ng/mL。胎儿与母体血浆浓度比值平均值在 0.3 至 1.07 之间，表明阿普米司特能够通过小鼠胎盘。
如需了解更多关于阿普米司特（共 13 项）的吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
阿普米司特主要通过多种途径代谢，包括氧化、水解和结合。其代谢产物约有 23 种。CYP3A4 主要介导该药物的氧化代谢，CYP1A2 和 CYP2A6 酶的贡献较小。阿普米司特的主要代谢物 M12 是 O-去甲基化药物的无活性葡萄糖醛酸苷结合物。其他一些主要代谢物，如M14和M16，抑制PDE4和炎症介质的活性显著低于其母体药物阿普米司特。口服给药后，血浆中主要检测到原形阿普米司特（45%）和无活性代谢物O-去甲基阿普米司特葡萄糖醛酸苷（39%）。次要代谢物M7和M17具有活性，但其浓度仅占阿普米司特总浓度的2%或更低，可能对阿普米司特的作用贡献不大。健康受试者血浆中阿普米司特的清除率约为10 L/hr，末端消除半衰期约为6-9小时。口服放射性标记的阿普米司特后，约58%和39%的放射性物质分别从尿液和粪便中回收，其中约3%和7%的放射性剂量分别以阿普米司特的形式从尿液和粪便中回收。
在人体内口服给药后，阿普米司特是主要的循环成分（45%），其次是无活性代谢物M12（39%），M12是O-去甲基化阿普米司特的葡萄糖醛酸苷结合物。阿普米司特在人体内广泛代谢，在血浆、尿液和粪便中已鉴定出多达23种代谢物。阿普米司特的代谢途径包括细胞色素P450（CYP）氧化代谢（随后进行葡萄糖醛酸化）和非CYP介导的水解。体外研究表明，阿普米司特的CYP代谢主要由CYP3A4介导，CYP1A2和CYP2A6的贡献较小。在一项口服研究中，雌性大鼠血浆中总放射性（例如，母体化合物及其代谢物）和母体化合物的浓度均高于雄性大鼠。雄性大鼠总放射性AUC值比母体化合物高25至96倍，而雌性大鼠的差异仅为2至3倍，这表明雄性大鼠的代谢程度高于雌性大鼠。在同一项研究中，连续六天给药后，雌性小鼠的Cmax和AUC值显示药物蓄积，而雄性小鼠则未见蓄积。
在一项胆管插管雄性小鼠研究中，单次口服10 mg/kg (14)C-阿普米司特后，54%和16%的放射性剂量分别经胆汁和尿液途径排出，表明至少70%的放射性剂量被小鼠吸收，说明阿普米司特的首过代谢程度中等。小鼠毒代动力学评估表明，暴露量随剂量增加而增加，但在剂量超过100 mg/kg/天时，暴露量增加的趋势低于剂量比例。研究未显示小鼠体内阿普米司特存在性别差异或向其R对映异构体的转化。
如需了解更多关于阿普米司特（共6种代谢物）的代谢/代谢物（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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生物半衰期
该药物的平均消除半衰期为6-9小时。
末端消除半衰期约为6-9小时

毒性概述
识别和用途：阿普米司特为白色至淡黄色粉末。阿普米司特用于治疗成人活动性银屑病关节炎患者。它也用于治疗适合光疗或系统治疗的中重度斑块状银屑病患者。人体暴露和毒性：最常见的不良反应是腹泻、恶心、上呼吸道感染和头痛，包括紧张性头痛。在有或无代谢活化的情况下，阿普米司特均未诱导培养的人外周血淋巴细胞发生染色体畸变。动物研究：阿普米司特急性毒性较低。在小鼠中进行了长达6个月的重复给药口服毒性研究（剂量水平分别为10、100和1000 mg/kg/天），在猴子中进行了长达12个月的研究（剂量水平分别为60、180和600 mg/kg/天），在大鼠中进行了长达90天的研究，对阿普米司特进行了评估。在小鼠和大鼠中观察到了与阿普米司特相关的死亡，这主要归因于血管和/或血管周围炎症。剂量相关的炎症反应主要见于小鼠和大鼠，包括中性粒细胞增多、淋巴细胞减少以及血清蛋白的变化（白蛋白降低、球蛋白升高、结合珠蛋白、C反应蛋白（CRP）和/或纤维蛋白原升高）。这些炎症反应与小鼠和大鼠多种组织和器官（例如肠系膜、心脏、肺、胸腺、肝脏、骨骼肌、乳腺、皮肤和胰腺）的动脉炎和血管周围炎症相关，但在猴子中未观察到，即使猴子的全身暴露量高于小鼠和大鼠的暴露量。在小鼠和大鼠中观察到炎症反应的完全或部分可逆性。阿普米司特毒性的其他靶器官包括肝脏中非不良反应的中心小叶肝细胞肥大（小鼠）和淋巴组织中不同程度的淋巴细胞减少（小鼠和大鼠）。已对小鼠和大鼠进行了阿普米司特的长期研究，以评估其致癌潜力。在小鼠中，口服剂量高达最大推荐人剂量 (MRHD) 的 8.8 倍（基于 AUC 计算，即 1000 mg/kg/天）时，未观察到阿普米司特诱发肿瘤的证据；在大鼠中，口服剂量分别高达 MRHD 的约 0.08 倍和 1.1 倍（雄性 20 mg/kg/天，雌性 3 mg/kg/天）时，也未观察到阿普米司特诱发肿瘤的证据。在一项雄性小鼠生育力研究中，口服剂量为 1、10、25 和 50 mg/kg/天的阿普米司特均未对雄性生育力产生影响。在一项雌性小鼠生育力和胚胎-胎儿发育毒性联合研究中，口服剂量为 10、20、40 和 80 mg/kg/天的阿普米司特，从 20 mg/kg/天开始观察到动情周期改变和交配时间延长。然而，所有小鼠均成功交配，妊娠率未受影响。阿普米司特在Ames试验中未诱发突变。在高达2000 mg/kg/天的剂量下，阿普米司特在体内小鼠微核试验中未显示致染色体断裂作用。

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相互作用
奥特兹拉尚未评估，也不建议与用于治疗银屑病的生物制剂（如TNF拮抗剂和抗IL-12/23 p40抗体）联合使用。不建议奥特兹拉与这些生物制剂联合使用。
奥特兹拉尚未评估，也不建议与强效免疫抑制剂（如环孢素、他克莫司）联合使用。不建议将奥特兹拉与强效免疫抑制剂联合使用。
当与CYP3A4诱导剂利福平合用时，阿普米司特的暴露量（AUC）和最大浓度（Cmax）分别降低了72%和43%，这可能导致阿普米司特的临床疗效降低。因此，不建议将奥特兹拉与利福平或其他CYP3A4诱导剂（例如苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠）合用。
圣约翰草是一种CYP3A4诱导剂，与奥特兹拉合用可能导致疗效降低或临床反应减弱，因此不建议合用。

[1]. Apremilast, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, regulates inflammation through multiple cAMP downstream effectors. Arthritis Res Ther. 2015 Sep 15;17:249.

[2]. Determination of Apremilast in Rat Plasma by UPLC-MS-MS and Its Application to a Pharmacokinetic Study. J Chromatogr Sci. 2016 Sep;54(8):1336-40.

治疗用途
非甾体类抗炎药；磷酸二酯酶抑制剂
Otezla适用于治疗成人活动性银屑病关节炎患者。/美国产品标签包含/
Otezla适用于治疗适合接受光疗或系统治疗的中重度斑块状银屑病患者。/美国产品标签包含/
探索性治疗/本研究旨在/通过一项初步研究监测症状和体征，评估口服磷酸二酯酶4抑制剂阿普米司特治疗强直性脊柱炎（AS）的疗效和安全性，该研究包括探索性研究PDE4抑制对骨生物学血液生物标志物的影响。在这项双盲、安慰剂对照、单中心 II 期研究中，MRI 显示活动性强直性脊柱炎 (AS) 症状患者被随机分配接受阿普米司特 30 mg 每日两次 (BID) 或安慰剂治疗，疗程为 12 周。研究期间连续监测 Bath 指数。患者停药后接受 4 周的随访。在基线和第 85 天评估骨生物标志物。共有 38 名受试者被随机分组，其中 36 名受试者完成了研究。尽管主要终点（第12周BASDAI评分的变化）未达到，但与安慰剂组相比，阿普米司特组在所有临床评估指标上均显示出较基线更大的改善，BASDAI（-1.59 ± 1.48 vs -0.77 ± 1.47）、BASFI（-1.74 ± 1.91 vs -0.28 ± 1.61）和BASMI（-0.51 ± 1.02 vs -0.21 ± 0.67）的平均变化值均高于安慰剂组；然而，这些差异未达到统计学意义。停用阿普米司特4周后，所有临床指标均恢复至基线水平。阿普米司特组有6例患者（35.3%）达到ASAS20缓解，而安慰剂组仅有3例（15.8%）（p=0.25）。血清RANKL、RANKL/骨保护素比值和血浆硬骨蛋白水平有统计学意义上的显著降低，但血清DKK-1、骨碱性磷酸酶、TRAP5b、MMP3、骨保护素或骨钙素水平无显著变化。尽管这是一项小型初步研究，但这些结果表明阿普米司特可能对强直性脊柱炎有效且耐受性良好，并能调节骨生物学生物标志物。这些数据支持进一步研究阿普米司特在中轴炎症中的作用。
探索治疗：盘状红斑狼疮（DLE）是一种由Th1细胞介导的慢性炎症性疾病。阿普米司特是一种新型口服PDE4酶抑制剂，能够阻断白细胞产生IL-12、IL-23、TNF-α和INF-12，从而抑制Th1和Th17介导的免疫反应，并已被证实对银屑病以及类风湿关节炎和银屑病关节炎具有临床疗效。在8例活动性盘状红斑狼疮患者中，接受阿普米司特20 mg每日两次治疗85天后，皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数（CLASI）显著降低（P<0.05）。与药物相关的不良事件轻微且短暂。这是首个使用阿普米司特治疗盘状红斑狼疮的开放标签研究。我们的观察结果表明，阿普米司特可能是一种安全有效的盘状红斑狼疮治疗选择。

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药物警告
使用奥特兹拉治疗与抑郁症不良反应的增加相关。对于有抑郁症病史和/或自杀意念或行为的患者，处方医生在使用奥特兹拉前应仔细权衡此类患者使用奥特兹拉治疗的风险和获益。应告知患者、其照护者和家属，需警惕抑郁症、自杀念头或其他情绪变化的出现或加重，如出现此类变化，应立即联系医疗保健提供者。处方医生应仔细评估若出现此类情况继续使用奥特兹拉（Otezla）治疗的风险和获益。
奥特兹拉在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。
目前尚不清楚奥特兹拉或其代谢物是否存在于人乳中；然而，在哺乳期小鼠的乳汁中检测到了阿普米司特。由于许多药物都存在于人乳中，因此哺乳期妇女服用奥特兹拉时应谨慎。
FDA妊娠风险类别：C/风险无法排除。目前缺乏充分、对照良好的临床研究，动物研究也未显示对胎儿的风险或缺乏相关数据。妊娠期间服用该药可能对胎儿造成伤害；但潜在益处可能大于潜在风险。/
有关阿普米司特（共11条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
阿普米司特可降低但不能完全抑制多种炎症细胞因子，例如IL-1α、IL-6、IL-8、IL-10、MCP-1、MIP-1β、MMP-3和TNF-α，从而缓解由这些炎症介质增加引起的银屑病和白塞病症状。该药物也被证实可有效缓解白塞病口腔溃疡引起的疼痛。阿普米司特可能导致体重减轻和抑郁症状加重，甚至引发自杀念头或行为。建议监测抑郁症状，如出现症状应及时就医，尤其是有抑郁症病史的患者。应仔细评估使用阿普米司特的必要性以及抑郁症加重和自杀风险。如果出现体重减轻，应评估体重减轻的程度，并考虑是否需要停用阿普米司特。

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引言：本研究旨在阐明PDE4抑制剂阿普米司特的细胞内信号通路，并探讨阿普米司特、甲氨蝶呤和腺苷A2A受体（A2AR）之间的相互作用。方法：在Raw264.7单核细胞系中，用阿普米司特和LPS孵育后，检测细胞内cAMP、TNF-α、IL-10、IL-6和IL-1α的水平。通过shRNA转染敲低PKA、Epac1/2（cAMP信号通路中间体）和A2AR，并在体外和鼠气囊模型中检测其与A2AR和A2BR以及甲氨蝶呤的相互作用。采用单因素或双因素方差分析或Student's t检验确定统计学差异。所有检验的α名义水平均设定为0.05。P值<0.05被认为具有统计学意义。结果：体外实验表明，阿普米司特可增加细胞内cAMP水平并抑制TNF-α释放（IC50=104 nM），而特异性A2AR激动剂CGS21680（1 μM）可增强阿普米司特的效力（IC50=25 nM）。在该细胞系中，阿普米司特可增加IL-10的产生。PKA、Epac1和Epac2的敲低可阻止阿普米司特对TNF-α的抑制作用和对IL-10的刺激作用。在小鼠气囊模型中，阿普米司特和MTX均显著抑制白细胞浸润，而阿普米司特（而非MTX）显著抑制TNF-α的释放。在阿普米司特（5 mg/kg）中加入甲氨蝶呤（MTX，1 mg/kg）后，其对白细胞浸润或TNF-α释放的抑制作用并不比单独使用阿普米司特更强。结论：阿普米司特的免疫调节作用似乎是通过cAMP及其下游效应分子PKA、Epac1和Epac2介导的。A2AR激动剂增强了阿普米司特对TNF-α的抑制作用，这与该受体的cAMP升高作用相一致。由于A2AR也参与MTX的抗炎作用，因此这两种药物的作用机制均涉及cAMP依赖性通路，本质上存在部分重叠。[1]

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我们开发并验证了一种快速、灵敏且选择性高的超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS-MS）方法，用于测定大鼠血浆中阿普米司特的浓度并进行药代动力学研究。样品制备采用简单的单步脱蛋白法，将0.2 mL乙腈加入0.1 mL血浆样品中。血浆样品经超高效液相色谱（UPLC）分离，色谱柱为Acquity UPLC BEH C18柱，流动相为乙腈-0.1%甲酸水溶液，采用梯度洗脱。总运行时间为3.0 min，阿普米司特的洗脱时间为1.27 min。检测采用三重四极杆串联质谱仪，在多反应监测（MRM）模式下进行，阿普米司特的离子对为m/z 461.3 → 257.1，卡马西平（内标）的离子对为m/z 237.2 → 194.2。校准曲线在0.1-100 ng/mL范围内呈线性关系，定量下限为0.1 ng/mL。阿普米司特在血浆中的平均回收率为 83.2%～87.5%。日内和日间精密度均小于 9.6%。该方法已成功应用于大鼠口服 6.0 mg/kg 阿普米司特后的药代动力学研究。[2]

C22H24N2O7S

460.500164985657

460.13

253168-86-4

Apremilast-d5;1258597-47-5; (R)-Apremilast; 608141-44-2;(Rac)-Apremilast-d5; 1258597-61-3; 253168-86-4

10151715

Typically exists as solid at room temperature

3.525

127.46

1

7

8

32

825

0

S(C)(CC(C1C=CC(=C(C=1)OCC)OC)N1C(C2C=CC=C(C=2C1=O)NC(C)=O)=O)(=O)=O

IMOZEMNVLZVGJZ-UHFFFAOYSA-N

1S/C22H24N2O7S/c1-5-31-19-11-14(9-10-18(19)30-3)17(12-32(4,28)29)24-21(26)15-7-6-8-16(23-13(2)25)20(15)22(24)27/h6-11,17H,5,12H2,1-4H3,(H,23,25)

Acetamide, N-(2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-4-yl)-

CC-10004 CC 10004 CC10004 Apremilast (+/-)-,

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。