| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Estrogen receptor
(Rac)-Vepdegestrant targets estrogen receptor alpha (ERα). It is a hetero-bifunctional molecule that binds to the estrogen receptor ligand-binding domain and recruits an E3 ubiquitin ligase (cereblon). This leads to the ubiquitination and subsequent proteasomal degradation of the ER protein, effectively removing the receptor. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
ARV-471 是一种雌激素受体 (ER) α PROTAC 复合物，属于异双功能分子，可促进雌激素受体 α 与细胞内 E3 连接酶复合物的相互作用，从而导致雌激素受体泛素化并最终通过蛋白酶体途径降解。ARV-471 能有效降解 ER 阳性乳腺癌细胞系中的 ER，其半数最大降解浓度 (DC50) 约为 2 nM。PROTAC 介导的 ER 降解可降低经典调控的 ER 靶基因（PR、GREB1、TFF）的表达，并抑制 ER 依赖性细胞系（MCF7、T47D）的增殖。此外，ARV-471 可降解具有临床意义的 ESR1 变体（Y537S 和 D538G），并抑制表达这些变体的细胞系的生长[2]。
体外实验表明，(Rac)-Vepdegestrant 在基于细胞的实验中对 ER 降解的半数致死浓度 (DC50) 约为 2 nM。它能有效降解 ER 阳性乳腺癌细胞系中的 ER。该化合物通过蛋白酶体诱导雌激素受体的泛素化和后续降解。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在未成熟大鼠子宫营养模型中，ARV-471 可降解大鼠子宫雌激素受体 (ER)，且不表现出激动剂活性。每日口服单药 ARV-471（3、10 和 30 mg/kg）可显著缩小雌二醇依赖性 MCF7 异种移植瘤的肿瘤体积，并在研究结束时使肿瘤 ER 蛋白水平降低 90% 以上。此外，在 MCF7 模型中，当 ARV-471 与 CDK4/6 抑制剂联合使用时，可观察到更显著的肿瘤生长抑制（肿瘤生长抑制率约为 130%），并伴有 ER 蛋白水平的显著降低。在 ESR1 Y537S 突变型、激素非依赖性患者来源的异种移植瘤模型中，10 mg/kg 的 ARV-471 可完全抑制肿瘤生长，并降低突变型 ER 蛋白水平。综合来看，ARV-471的临床前数据支持其作为同类最佳的口服ER PROTAC降解剂继续开发[2]。
在体内，与氟维司群相比，维普地孕群在内分泌敏感和耐药的异种移植模型中均表现出更优异的ER降解和抗肿瘤活性。在临床可达到的剂量下，它能够驱动ER阳性乳腺癌患者来源的异种移植（PDX）和细胞来源的异种移植（CDX）模型中的肿瘤消退。 |
| 酶活实验 |
用于确认维普地孕酮与雌激素受体直接结合的主要非细胞检测方法是无细胞放射性配体置换试验。该方法中，将重组雌激素受体蛋白与高亲和力放射性标记配体（例如雌二醇）孵育。然后，将不同浓度的维普地孕酮滴定加入反应混合物中。经过适当的孵育时间以达到平衡后，将结合的配体与游离配体分离（通常使用活性炭葡聚糖或过滤法）。使用闪烁计数器测量剩余与雌激素受体结合的放射性标记配体的量。维普地孕烷与放射性标记配体竞争并置换其结合的能力与放射性信号的降低直接相关，这使得研究人员能够计算其半数抑制浓度 (IC50) 和抑制常数 (Ki)，从而量化其结合亲和力。
(Rac)-维普地孕烷的体外降解试验包括测量 ERα 蛋白水平的降低。将 ER 阳性乳腺癌细胞系用不同浓度的化合物处理一定时间。通过蛋白质印迹法定量 ER 蛋白水平。根据剂量反应曲线计算 DC50 值（约 2 nM）。 |
| 细胞实验 |
Western blot实验流程[Clin Cancer Res. 2024 Aug 15;30(16):3549-3563.] 所有细胞系以及子宫或异种移植瘤组织均在RIPA裂解缓冲液和Halt蛋白酶抑制剂中裂解/匀浆。降解实验中ER蛋白水平的测定采用标准Western blot、细胞内Western blot或数字Western blot分析，使用WES或JESS仪器进行。完整方法见补充扩展方法。
细胞生长抑制实验[Clin Cancer Res. 2024 Aug 15;30(16):3549-3563.] 除非另有说明，细胞生长抑制实验均在96孔板中进行，每孔2000个细胞，采用3倍系列稀释的8点DRC。第5天，使用Cell-Titer Glo试剂盒测定细胞活力，并使用GraphPad软件分析CTG数据。补充扩展方法中描述了活细胞成像增殖和剂量矩阵药物组合试验。 使用ER阳性乳腺癌细胞系进行(Rac)-Vepdegestrant的细胞试验。用不同浓度的化合物处理细胞。通过Western blotting检测ER降解。使用标准方法测量细胞增殖和活力，以评估ER降解的抗增殖作用。 |
| 动物实验 |
未成熟大鼠子宫营养测定[临床癌症研究] 2024 年 8 月 15 日；30(16):3549-3563。]
该模型按照先前描述的方法进行，使用出生后第 30 天 (PND 30) 之前的未成熟雌性大鼠。PND 18 的 Sprague-Dawley (SD) 大鼠分别接受 30 mg/kg vepdegestrant 或 10 mg/kg AZD-9496（溶于 PEG400/2% Tween80 溶剂中），每日一次灌胃（per os，po），连续 3 天 (qdx3)；或单次皮下注射 100 mg/kg 氟维司群（溶于 10% w/v 乙醇、10% w/v 苯甲醇和 15% w/v 苯甲酸苄酯的溶剂中，并用蓖麻油 (EBB/蓖麻油) 定容至 100% w/v）。每组使用5只动物。末次给药后24小时或氟维司群/皮下注射组第4天处死动物并采集组织。测量子宫重量，液氮速冻后储存于-80°C。采用Western blot法测定ER水平。 MCF7原位异种移植模型[Clin Cancer Res. 2024 Aug 15;30(16):3549-3563.] 将0.36 mg、90天缓释的17β-雌二醇缓释片皮下植入8至10周龄的NOD/SCID雌性小鼠体内。1至2天后，每只小鼠的一侧乳腺脂肪垫注射5 × 10⁶/200 µL MCF7细胞（ATCC）。细胞以 25 × 10⁶ 个细胞/mL 的浓度接种于 50/50 的 RPMI-1640 无酚红培养基/Corning Matrigel 膜基质混合物中。当肿瘤平均体积达到 200 mm³ 时开始给药。口服联合用药时，先给予维普地孕烷，30 至 60 分钟后给予第二种药物。除非另有说明，所有口服药物（维普地孕烷、帕博西尼、阿贝西利、瑞博西尼、伊那维西布、阿培利西布和依维莫司）的给药剂量均为 5 mL/kg，每日一次，连续 28 天（qdx28）。氟维司群皮下注射的给药方案为：4 mL/kg，每周两次（biw），连续 2 周，然后每周一次（qw），连续 2 周（biwx2，qwx2）。补充表S5列出了体内给药的各种化合物的载体。在疗效研究中，每周测量两次肿瘤体积，并使用公式（宽度² × 长度）/2计算，其中所有测量单位均为毫米（mm），肿瘤体积单位为mm³。每周记录两次体重。在一些药物联合疗效研究中，如果任何一组小鼠的体重下降接近10%，则对所有组小鼠实施单日停药（图6D和6E中的黑色小箭头）。研究结束时，小鼠在末次给药后18小时处死，并将收集的组织用干冰速冻。肿瘤生长指数（TGI）的计算方法如下，肿瘤体积以mm³表示。 Vepdegestrant的体内动物研究在内分泌敏感和耐药的异种移植模型以及ER+乳腺癌的PDX和CDX模型中进行。荷瘤小鼠口服该化合物。评估肿瘤生长抑制和肿瘤组织中内质网降解情况。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
维普地孕烷是一种口服生物利用度高的化合物，目前正在开发用于治疗ER阳性乳腺癌。现有资料中未详细列出其具体的药代动力学参数，例如半衰期、生物利用度和清除率，但手性纯形式（ARV-471）的临床文献中已有相关数据。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
(Rac)-维普地孕烷是一种研究性化合物。其手性纯形式（ARV-471）已在临床试验中进行评估。该化合物总体耐受性良好。现有资料中未提供具体的毒理学数据。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
雌激素受体α (ERα) 在约70%的乳腺癌 (BC) 中表达，乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤。迄今为止，内分泌治疗仍然是ER阳性 (ER+) 乳腺癌的主要治疗方法。然而，内分泌治疗耐药性仍然是ER+乳腺癌长期治疗的主要障碍。尽管内分泌耐药机制复杂，但越来越多的证据表明，ERα在驱动乳腺癌细胞产生耐药性方面仍然发挥着关键作用。选择性雌激素受体降解剂 (SERD) 氟维司群已成为转移性ER+乳腺癌的一线治疗药物，这表明清除ERα可能是克服内分泌耐药性的有效策略。蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 技术是一种新兴的蛋白质降解方法，有望消除乳腺癌细胞中的野生型和突变型ERα。令人振奋的是，由Arvinas公司开发的ERα靶向PROTAC药物ARV-471已进入I期临床试验。本文总结了ER靶向PROTAC药物的最新进展（包括已发表的文献和专利）及其在治疗内分泌耐药性乳腺癌中的应用前景。[1]
维普地孕烷是一种口服异双功能分子，它利用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术，是一种选择性雌激素受体（ER）α靶向蛋白降解剂，具有潜在的抗肿瘤活性。维普地孕烷由ERα配体和E3泛素连接酶识别基团组成。口服后，维普地孕烷靶向并结合ERα上的ER配体结合域。E3泛素连接酶通过E3泛素连接酶识别基团被募集到ER，ERα被泛素标记。这导致ERα被泛素化，并通过蛋白酶体降解。这会降低ERα蛋白水平，减少ERα靶基因的表达，并阻断ER介导的信号转导。最终，这会抑制ERα过表达肿瘤细胞的增殖。此外，ERα蛋白的降解会释放ARV-471，后者可以与其他ERα靶蛋白结合。ERα在多种癌症中过表达，并在癌细胞增殖中发挥关键作用。 (Rac)-Vepdegestrant是ARV-471立体异构体的外消旋混合物，是一种PROTAC ER降解剂，目前正在开发用于治疗ER阳性乳腺癌。与仅阻断受体的传统内分泌疗法不同，它的作用机制是通过降解ER蛋白。该化合物可从商业供应商处获得，用于研究用途。 |
| 分子式 |
C45H49N5O4
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|---|---|
| 分子量 |
723.901671171188
|
| 精确质量 |
723.378
|
| 元素分析 |
C, 74.66; H, 6.82; N, 9.67; O, 8.84
|
| CAS号 |
2229711-08-2
|
| 相关CAS号 |
2229711-68-4;
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| PubChem CID |
134579471
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
6.4
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| tPSA |
96.4Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
54
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| 分子复杂度/Complexity |
1310
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
C1CC2=C(C=CC(=C2)O)[C@H]([C@H]1C3=CC=CC=C3)C4=CC=C(C=C4)N5CCC(CC5)CN6CCN(CC6)C7=CC8=C(C=C7)C(=O)N(C8)C9CCC(=O)NC9=O
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| InChi Key |
TZZDVPMABRWKIZ-MFTLXVFQSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C45H49N5O4/c51-37-12-15-39-33(27-37)8-13-38(31-4-2-1-3-5-31)43(39)32-6-9-35(10-7-32)48-20-18-30(19-21-48)28-47-22-24-49(25-23-47)36-11-14-40-34(26-36)29-50(45(40)54)41-16-17-42(52)46-44(41)53/h1-7,9-12,14-15,26-27,30,38,41,43,51H,8,13,16-25,28-29H2,(H,46,52,53)/t38-,41?,43+/m1/s1
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| 化学名 |
3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
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| 别名 |
ARV471; (Rac)-Vepdegestrant; 2229711-08-2; 3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-Hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione; ARV471; vepdegrestrant; EX-A5021; starbld0007729; SCHEMBL20231167; ARV 471; ARV-471
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.3814 mL | 6.9070 mL | 13.8141 mL | |
| 5 mM | 0.2763 mL | 1.3814 mL | 2.7628 mL | |
| 10 mM | 0.1381 mL | 0.6907 mL | 1.3814 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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