| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Estrogen receptor
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| 体外研究 (In Vitro) |
ARV-471是一种雌激素受体（ER）α-PROTAC，是一种杂双功能分子，促进雌激素受体α与细胞内E3连接酶复合物之间的相互作用，导致雌激素受体通过蛋白酶体泛素化并随后降解。ARV-471以~2nM的半最大降解浓度（DC50）强力降解ER-阳性乳腺癌症细胞系中的ER。PROTAC介导的ER降解降低了经典调节的ER靶基因（PR、GREB1、TFF）的表达，并抑制了ER依赖性细胞系（MCF7、T47D）的细胞增殖。此外，ARV-471可降解临床相关的ESR1变体（Y537S和D538G），并抑制表达这些变体的细胞系的生长[2]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在未成熟的大鼠子宫营养模型中，ARV-471会降解大鼠子宫ER，并且没有表现出激动剂活性。每日口服单药ARV-471（3、10和30 mpk）会导致雌二醇依赖性MCF7异种移植物的肿瘤体积显著缩小，并在研究结束时伴随肿瘤ER蛋白减少>90%。此外，当CDK4/6抑制剂在MCF7模型中与ARV-471联合使用时，观察到更明显的肿瘤生长抑制（约130%TGI），同时ER蛋白水平显著降低。在ESR1 Y537S，激素非依赖性患者来源的异种移植物模型中，10 mpk的ARV-471完全抑制了生长，也降低了突变ER蛋白水平。综上所述，ARV-471的临床前数据支持其作为同类最佳口服ER PROTAC降解剂的持续发展[2]。
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| 酶活实验 |
用于确认Vepdegestrant直接结合雌激素受体的主要非细胞学方法是无细胞放射性配体置换实验。在此流程中，首先将重组雌激素受体蛋白与高亲和力的放射性标记配体（如雌二醇）一同孵育。随后，向反应混合物中加入梯度浓度的Vepdegestrant。在充分孵育以达到结合平衡后，使用适当方法（通常为葡聚糖包被炭末法或过滤法）将结合态的配体与游离配体分离。最后，通过闪烁计数器检测仍与ER结合的放射性标记配体的量。Vepdegestrant竞争并置换放射性标记配体的能力直接体现为放射性信号的降低，研究人员从而能够计算其半数抑制浓度（IC50）和抑制常数（Ki），以量化其结合亲和力。
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| 细胞实验 |
蛋白质印迹程序[Clin Cancer Res. 2024 Aug 15;30(16):3549-3563.]
所有细胞系和子宫或异种移植物肿瘤组织在RIPA裂解缓冲液和Halt蛋白酶抑制剂中裂解/均质化。降解试验中的ER蛋白水平通过标准蛋白质印迹、细胞内蛋白质或在WES或JESS仪器上进行的数字蛋白质分析进行测量。完整方法见补充扩展方法。
细胞生长抑制试验[Clin Cancer Res. 2024 Aug 15;30(16):3549-3563.] 除非另有说明，否则在96孔板上以2000个细胞/孔的速度进行细胞生长抑制研究，使用3倍连续稀释的8点DRCs。在第5天，使用cell Titer Glo测量细胞存活率，并使用GraphPad分析CTG数据。活细胞成像增殖和剂量基质药物组合测定在补充扩展方法中进行了描述。 |
| 动物实验 |
未成熟大鼠子宫营养测定[临床癌症研究] 2024 年 8 月 15 日；30(16):3549-3563。]
该模型按照先前描述的方法进行，使用出生后第 30 天 (PND 30) 之前的未成熟雌性大鼠。PND 18 的 Sprague-Dawley (SD) 大鼠分别接受 30 mg/kg vepdegestrant 或 10 mg/kg AZD-9496（溶于 PEG400/2% Tween80 溶剂中），每日一次灌胃（per os，po），连续 3 天 (qdx3)；或单次皮下注射 100 mg/kg 氟维司群（溶于 10% w/v 乙醇、10% w/v 苯甲醇和 15% w/v 苯甲酸苄酯的溶剂中，并用蓖麻油 (EBB/蓖麻油) 定容至 100% w/v）。每组使用5只动物。末次给药后24小时或氟维司群/皮下注射组第4天处死动物并采集组织。测量子宫重量，液氮速冻后储存于-80°C。采用Western blot法测定ER水平。 MCF7原位异种移植模型[Clin Cancer Res. 2024 Aug 15;30(16):3549-3563.] 将0.36 mg、90天缓释的17β-雌二醇缓释片皮下植入8至10周龄的NOD/SCID雌性小鼠体内。1至2天后，每只小鼠的一侧乳腺脂肪垫注射5 × 10⁶/200 µL MCF7细胞（ATCC）。细胞以 25 × 10⁶ 个细胞/mL 的浓度接种于 50/50 的 RPMI-1640 无酚红培养基/Corning Matrigel 膜基质混合物中。当肿瘤平均体积达到 200 mm³ 时开始给药。口服联合用药时，先给予维普地孕烷，30 至 60 分钟后给予第二种药物。除非另有说明，所有口服药物（维普地孕烷、帕博西尼、阿贝西利、瑞博西尼、伊那维西布、阿培利西布和依维莫司）的给药剂量均为 5 mL/kg，每日一次，连续 28 天（qdx28）。氟维司群皮下注射的给药方案为：4 mL/kg，每周两次（biw），连续 2 周，然后每周一次（qw），连续 2 周（biwx2，qwx2）。补充表S5列出了体内给药的各种化合物的载体。在疗效研究中，每周测量两次肿瘤体积，并使用公式（宽度² × 长度）/2计算，其中所有测量单位均为毫米（mm），肿瘤体积单位为mm³。每周记录两次体重。在一些药物联合疗效研究中，如果任何一组小鼠的体重下降接近10%，则对所有组小鼠实施单日停药（图6D和6E中的黑色小箭头）。研究结束时，小鼠在末次给药后18小时处死，并将收集的组织用干冰速冻。肿瘤生长指数（TGI）的计算方法如下，肿瘤体积单位为mm³。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
雌激素受体α (ERα) 在约70%的乳腺癌 (BC) 中表达，而乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤。迄今为止，ER阳性 (ER+) 乳腺癌的主要治疗手段仍然是内分泌治疗。然而，内分泌治疗耐药性仍然是ER+乳腺癌长期治疗面临的主要障碍。尽管内分泌耐药性的机制十分复杂，但越来越多的证据表明，ERα在驱动乳腺癌细胞产生耐药性方面仍然发挥着关键作用。选择性雌激素受体降解剂 (SERD) 氟维司群已成为转移性ER+乳腺癌的一线治疗药物，这表明清除ERα可能是克服内分泌耐药性的有效策略。蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 技术是一种新兴的蛋白降解方法，有望消除乳腺癌细胞中的野生型和突变型ERα。令人振奋的是，由Arvinas公司开发的ERα靶向PROTAC药物ARV-471已进入I期临床试验。本文将总结ER靶向PROTAC药物的最新进展（包括已发表的文献和专利），以及它们在治疗内分泌耐药性乳腺癌方面的治疗前景。[1]
Vepdegestrant是一种口服的异双功能分子，也是一种选择性雌激素受体（ER）α靶向蛋白降解剂，采用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术，具有潜在的抗肿瘤活性。Vepdegestrant由一个ERα配体和一个E3泛素连接酶识别基团组成。口服后，Vepdegestrant靶向并结合ERα上的ER配体结合域。E3泛素连接酶通过E3泛素连接酶识别基团募集到ER，ERα被泛素标记。这会导致ERα被泛素化并被蛋白酶体降解。这会降低ERα蛋白水平，减少ERα靶基因的表达，并阻断ER介导的信号传导。最终导致ERα过表达肿瘤细胞的增殖受到抑制。此外，ERα蛋白的降解会释放ARV-471，并可与其他ERα靶蛋白结合。ERα在多种癌症中过表达，并在癌细胞增殖中发挥关键作用。 |
| 分子式 |
C45H49N5O4
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|---|---|
| 分子量 |
723.901671171188
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| 精确质量 |
723.378
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| 元素分析 |
C, 74.66; H, 6.82; N, 9.67; O, 8.84
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| CAS号 |
2229711-08-2
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| 相关CAS号 |
2229711-68-4;
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| PubChem CID |
134579471
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
6.4
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| tPSA |
96.4Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
54
|
| 分子复杂度/Complexity |
1310
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
C1CC2=C(C=CC(=C2)O)[C@H]([C@H]1C3=CC=CC=C3)C4=CC=C(C=C4)N5CCC(CC5)CN6CCN(CC6)C7=CC8=C(C=C7)C(=O)N(C8)C9CCC(=O)NC9=O
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| InChi Key |
TZZDVPMABRWKIZ-MFTLXVFQSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C45H49N5O4/c51-37-12-15-39-33(27-37)8-13-38(31-4-2-1-3-5-31)43(39)32-6-9-35(10-7-32)48-20-18-30(19-21-48)28-47-22-24-49(25-23-47)36-11-14-40-34(26-36)29-50(45(40)54)41-16-17-42(52)46-44(41)53/h1-7,9-12,14-15,26-27,30,38,41,43,51H,8,13,16-25,28-29H2,(H,46,52,53)/t38-,41?,43+/m1/s1
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| 化学名 |
3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
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| 别名 |
ARV471; (Rac)-Vepdegestrant; 2229711-08-2; 3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-Hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione; ARV471; vepdegrestrant; EX-A5021; starbld0007729; SCHEMBL20231167; ARV 471; ARV-471
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.3814 mL | 6.9070 mL | 13.8141 mL | |
| 5 mM | 0.2763 mL | 1.3814 mL | 2.7628 mL | |
| 10 mM | 0.1381 mL | 0.6907 mL | 1.3814 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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