CYP3; HIV-1

体外活性：Atazanavir 在病毒感染的 H9 细胞中抑制病毒 gag 前体 p55 多蛋白的蛋白水解裂解，IC50 约为 47 nM。 Atazanavir 在 RF/MT-2 菌株中表现出有效的抗病毒活性，EC50 为 3.89 nM。 Atazanavir 是一种胆红素葡萄糖醛酸化抑制剂，IC50 为 2.4 μM。 Atazanavir 抑制重组 UGT1A1，Ki 为 1.9 μM。 Atazanavir 抑制 U251、T98G 和 LN229 胶质母细胞瘤细胞系的细胞生长，并显着增加 GRP78 和 CHOP 蛋白水平。阿扎那韦导致 U251 胶质母细胞瘤细胞中各种不同大小的多泛素化蛋白显着增加。 Atazanavir 还抑制人 20S 蛋白酶体，IC50 为 26 μM。 Atazanavir (30 μM) 改变 HepG2 细胞中 ER 应激和 UPR 基因表达的程度。 Atazanavir (30 mM) 导致 LS180V 细胞中免疫反应性 P-gp 表达增加 2.5 倍，同时细胞内 Rh123 减少。激酶测定：为了确定每种 Prt 抑制剂的抑制常数 (Ki)，将纯化的 HIV-1 RF 野生型 Prt (2.5 nM) 与 1 μM 至 15 μM 荧光底物在反应缓冲液（1 M NaCl， 1 mM EDTA、0.1 M 乙酸钠 [pH 5.5]、0.1% 聚乙二醇 8000），存在或不存在阿扎那韦。使用 Cytoflor 4000 在 340 nM 激发后，通过测量 490 nM 荧光发射的增加来量化底物的裂解。使用 1.36 μM、1.66 μM、2.1 μM、3.0 μM、5.0 μM 或 15 μM 底物进行反应存在五种浓度的阿扎那韦（1.25 nM 至 25 nM）。以 5 分钟的间隔监测底物裂解，持续 30 分钟。然后确定每个样品在反应早期时间点的裂解率，并根据所得米氏图的斜率确定 Ki 值。细胞测定：为了确定细胞毒性，将宿主细胞在连续稀释的阿扎那韦存在下孵育 6 天，并使用 XTT[2,3-bis(2-methoxy-4-硝基-5-磺基苯基-2H-) 定量细胞活力。 tetrazolium-5-carboxanilide] 测定计算 50% 细胞毒性浓度 (CC50s)。为了评估人血清蛋白对抗病毒活性的影响，通常用于测定的 10% 胎牛血清替换为 40% 成人血清或 1 α1-酸性糖蛋白毫克/毫升。

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阿扎那韦对rCFs增殖、胶原生成和蛋白质表达的影响[3]
在无CoCl2或有CoCl2的情况下检查rCFs，以模拟缺氧条件下的促纤维化环境。CoCl2诱导缺氧后rCFs增殖较正常组增加（P<0.01），如表1所示，但与CoCl2组相比，在浓度在1至10μM之间的阿扎那韦硫酸盐处理后，以浓度依赖的方式受到显著抑制（P<0.05）。为了进一步表征这种抑制作用，硫酸阿扎那韦处理与TLR 9拮抗剂HCQ联合使用。然而，与HCQ组相比，rCFs增殖没有进一步下降（P＞0.05），如表1所示。此外，在CoCl2刺激的rCFs中测量了I型胶原和III型胶原的含量。结果显示，与正常组相比，I型胶原和III型胶原含量增加（P < 0.01). 然而，与CoCl2组相比，浓度在1至10μM之间的阿扎那韦硫酸盐治疗后，I型胶原和III型胶原水平以浓度依赖的方式显著降低（P<0.05），如表1所示。与HCQ组相比，阿扎那韦3μM加HCQ 3μM组的I型胶原和III型胶原没有进一步下降（P > 0.05), 如表1所示。

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为了进一步研究硫酸阿扎那韦在缺氧期间减少rCFs增殖的机制，我们研究了有或没有硫酸阿扎那韦时HMGB1、p-NF-κB、p-IκBα和总NF-κB的表达。在CoCl2诱导的缺氧后，HMGB1、p-NF-κB、p-IκBα和TLR 9的表达与正常组相比有所增加（p < 0.01), 如图1A和B所示，但与CoCl2组相比，经1-10μM硫酸阿扎那韦处理后，HMGB1、p-IκBα和p-NF-κB的表达受到显著抑制（p＜0.05或p＜0.01），如图1A和B所示。HCQ处理降低了HMGB1、p-NF-κB和TLR 9的表达（p＜0.05或p＜0.05） < 0.01). 与HCQ组相比，阿扎那韦治疗联合HCQ对HMGB1、TLR 9和p-NF-κB表达没有进一步下降（p＞0.05），如图1C和D所示。这些发现表明，阿扎那韦通过调节HMGB1/TLR 9通路来减轻缺氧诱导的rCFs增殖。

阿扎那韦硫酸盐对心肌功能的影响[3]
我们评估了阿扎那韦对心肌梗死28天后左心室左心室收缩压和±dp/dtmax的影响。与赋形剂治疗的动物相比，用阿扎那韦治疗的大鼠LVSP明显改善+如表2所示，MI后28天的dp/dtmax和-dp/dtmax。此外，我们发现与HCQ组相比，SP、DP和HR没有进一步变化（P>0.05）。很明显，连续28天的阿扎那韦治疗为心肌梗死后的心肌功能恢复提供了长期益处。

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阿扎那韦对心肌梗死28天后心肌胶原体积和心肌细胞肥大的影响[3]
为了阐明阿扎那韦长期改善心脏功能的机制，我们研究了阿扎那韦治疗对非梗死区域壁肥大和胶原体积以及梗死面积的影响。赋形剂治疗组和阿扎那韦30 mg/kg组的梗死面积没有差异（38.11±4.15%和38.80±4.62%，分别）。如图2A、C和D所示，与Sham大鼠相比，载体治疗大鼠的非梗死左心室心肌细胞的横截面积和直径以及心肌细胞的肥大显著增加，而阿扎那韦则抑制了这一现象。如图2B和E所示，阿扎那韦显著减弱了左心室边缘形态计量胶原体积分数的增加。与上述结果一致，载体治疗的大鼠与假大鼠相比心脏指数（心脏重量与体重之比）增加，如图2F所示，连续阿扎那韦治疗显著降低了心脏指数（p<0.05）。

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阿扎那韦对体内α-SMA、HMGB1、p-NF-κB、TLR 9、I型胶原、III型胶原表达和Hyp含量的影响[3]
Western blot分析还检测了α-SMA、HMGB1、TLR 9、p-NF-κB、I型胶原和III型胶原表达的变化，如图3-5所示。在载体处理的大鼠中，所有检测到的蛋白质表达水平和Hyp含量均相对于假手术动物增加（P < 0.01), 而与赋形剂治疗的大鼠相比，阿扎那韦治疗后这些蛋白质表达水平和Hyp含量降低（P < 0.01). 体外和体内研究结果表明，阿扎那韦可以通过调节HMGB1/TLR 9通路来减少成纤维细胞增殖和胶原沉积。

将纯化的 HIV-1 RF 野生型 Prt (2.5 nM) 与 1 μM 至 15 μM 荧光底物在反应缓冲液（1 M NaCl、1 mM EDTA、0.1 M 乙酸钠 [pH 5.5]、0.1%）中于 37 °C 孵育聚乙二醇 8000），有或没有阿扎那韦，以计算每种 Prt 抑制剂的抑制常数 (Ki)。使用 Cytoflor 4000，以 340 nM 激发后 490 nM 荧光发射的增加来测量底物的裂解。在五种不同浓度的阿扎那韦（1.25 nM 至 25 nM）中，使用 1.36 μM、1.66 μM、2.1 μM、3.0 μM、5.0 μM 或 15 μM 的底物进行反应。在半小时内，每五分钟观察一次底物裂解。然后，在反应的早期阶段，计算每个样品的裂解率，并根据随后的 Michaelis-Menten 图的斜率确定 Ki 值。

细胞培养和表达分析[3]
根据之前的方法（Villarreal等人，1993）分离来自新生（1至2天大）Sprague-Dawley大鼠的大鼠心脏成纤维细胞（rCFs）。细胞在含有10%胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培养基（DMEM）中培养，在37°C、5%CO2的加湿培养箱中，添加100kU/L青霉素和100mg/L链霉素。将细胞培养至约70%融合，并在治疗前在无血清DMEM中饥饿过夜。然后用3μM阿他扎那韦硫酸酯（纯度>99.0%；CAS编号：229975-97-7）处理细胞72小时，含或不含氯化钴（CoCl2；100μM），然后提取蛋白质。

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rCFs增殖测定和表达评估[3]
为了评估细胞增殖，如上所述维持rCFs。将细胞暴露于100μM的CoCl2中以模拟缺氧，并用不同浓度的阿扎那韦（0、1、3、10μM）处理72小时，可加或不加TLR 9拮抗剂3μM羟氯喹（HCQ）。通过细胞计数测定细胞增殖水平。 为了检查表达的变化，将细胞接种到6孔平底板中，并如上所述进行维护，每块板保留一孔作为未处理的对照。用含有或不含有CoCl2（100μM）的3μM阿塔扎那韦硫酸盐处理细胞72小时，然后收集上清液并提取蛋白质。ELISA试剂盒检测I型胶原和III型胶原。通过Western blot检测TLR 9、HMGB1、p-NF-κB、p-IκBα和总NF-κB的表达水平，并如上所述进行归一化和显示。为了研究rCF增殖减少的可能机制，将细胞用3μM阿扎那韦硫酸盐（含或不含3μM HCQ）处理72小时，如上所述，使用Western blot检测TLR 9和HMGB1和p-NF-κB的表达水平。

Induction of myocardial infarction (MI) model and experimental assessment [3]
Briefly, Rats were anesthetized with ketamine 100 mg/kg (i.m.) and xylazine 10 mg/kg (i.m.) and ventilated with room air using a rodent respirator. The chest was opened by middle thoracotomy and the left coronary artery was ligated at 2–3 mm from its origin between the left atrium and pulmonary artery conus using a 6-0 prolene suture. A successful operation was confirmed by the occurrence of ST-segment elevation in an electrocardiogram. This operation was performed by an experimenter who was blinded to the group assignments of the animals to avoid subjective bias of the experimenter on the outcome. The sham-operated group underwent thoracotomy and cardiac exposure without coronary ligation. Thirty rats were divided into three groups including (I) non-MI rats; (II) MI rats received saline alone; (III) MI rats received intragastric administration of Atazanavir sulfate (30 mg/kg) plus ritonavir (10 mg/kg). Atazanavir is a low oral bioavailability compound and, clinically, is generally coadministrated with Ritonavir, which boosts the oral bioavailability of atazanavir by inhibiting cytochrome P450 (CYP) 3A4, and P-glycoprotein via the same metabolic pathway (Le Tiec et al., 2005, 021567s026lbl). The rats were administered daily via intragastric administration of corresponding drug for continuous 28 days after MI 24 h. Treatment was orally administered on a daily basis for atazanavir-treated animals, while animals in the vehicle-treated and sham groups were given an equal volume of saline. At day 29, determine hemodynamics and analyze histopathological change.

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Dissolved in a mixture of ethanol, polyethylene glycol 200, and 5% glucose (2:6:2); 10 mg/kg; i.v.

The WT mice (FVB/NTac strain), TKO mice (FVB/N7 strain)

吸收、分布和排泄
阿扎那韦吸收迅速，达峰时间（Tmax）约为2.5小时。阿扎那韦的药代动力学呈非线性，每日一次200至800毫克剂量范围内，AUC和Cmax值均呈剂量比例增加。在第4至8天之间达到稳态，药物累积量约为2.3倍。与食物同服可提高阿扎那韦的生物利用度并降低药代动力学变异性。单次服用400毫克阿扎那韦，并进食少量食物（357千卡，8.2克脂肪，10.6克蛋白质），与空腹状态相比，AUC和Cmax分别增加70%和57%。单次服用 400 mg 阿扎那韦并进食高脂餐（721 kcal，37.3 g 脂肪，29.4 g 蛋白质）后，AUC 平均增加 35%，而 Cmax 与空腹状态相比无变化。与空腹状态相比，无论进食清淡餐还是高脂餐，阿扎那韦与空腹餐同服均可使 AUC 和 Cmax 的变异系数降低约一半。单次服用 300 mg 阿扎那韦和 100 mg 利托那韦并进食清淡餐（336 kcal，5.1 g 脂肪，9.3 g 蛋白质）后，与空腹状态相比，AUC 增加 33%，Cmax 和 24 小时血药浓度均增加 40%。与高脂餐（951 千卡，54.7 克脂肪，35.9 克蛋白质）同服后，阿扎那韦的 AUC 与空腹状态相比无显著变化，Cmax 与空腹值相差不到 11%。高脂餐后 24 小时血药浓度因吸收延迟而升高约 33%；Tmax 中位数从 2.0 小时增加至 5.0 小时。与空腹状态相比，阿扎那韦与利托那韦同服（无论餐前摄入少量脂肪还是高脂食物）后，AUC 和 Cmax 的变异系数均降低约 25%。单次服用 400 毫克 ¹⁴C-阿扎那韦后，分别有 79% 和 13% 的总放射性物质从粪便和尿液中排出。粪便和尿液中分别约占给药剂量的20%和7%为未代谢药物。
在HIV感染患者中，阿扎那韦的分布容积估计为88.3升。
在HIV感染患者中，阿扎那韦的清除率估计为12.9升/小时。
阿扎那韦吸收迅速，达峰时间（Tmax）约为2.5小时。阿扎那韦的药代动力学呈非线性，每日一次200-800毫克的剂量范围内，AUC和Cmax值均呈剂量比例增加。稳态血药浓度在第4至8天之间达到，药物累积量约为2.3倍。
与食物同服可提高阿扎那韦的生物利用度并降低药代动力学变异性。单次服用阿扎那韦（与清淡饮食（357 千卡，8.2 克脂肪，10.6 克蛋白质）后，与空腹状态相比，AUC 增加 70%，Cmax 增加 57%。单次服用阿扎那韦（与高脂饮食（721 千卡，37.3 克脂肪，29.4 克蛋白质））后，与空腹状态相比，AUC 平均增加 35%，而 Cmax 无变化。与空腹状态相比，无论与清淡饮食还是高脂饮食同服，阿扎那韦（与清淡饮食同服）均可使 AUC 和 Cmax 的变异系数降低约一半。
血浆峰浓度：健康受试者：每日服用 400 毫克阿扎那韦，并于第 29 天与清淡饮食同服后，血浆峰浓度为 5199 ng/mL。 HIV感染患者：每日服用400毫克，随餐服用，第29天血药浓度为2298 ng/mL。
达峰时间：HIV感染患者：2小时。
有关阿扎那韦（共8种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
阿扎那韦在人体内广泛代谢。阿扎那韦在人体内的主要生物转化途径包括单加氧和双加氧。阿扎那韦或其代谢物的其他次要生物转化途径包括葡萄糖醛酸化、N-去烷基化、水解和脱氢氧化。已鉴定出血浆中两种阿扎那韦的次要代谢物。这两种代谢物均未显示体外抗病毒活性。利用人肝微粒体进行的体外研究表明，阿扎那韦主要通过CYP3A代谢。
阿扎那韦在人体内代谢广泛。阿扎那韦在人体内的主要生物转化途径包括单加氧和（硫酸阿扎那韦）双加氧。阿扎那韦或其代谢物的其他次要生物转化途径包括葡萄糖醛酸化、N-去烷基化、水解以及氧化脱氢。已鉴定出血浆中两种阿扎那韦的次要代谢物。这两种代谢物均未显示出体外抗病毒活性。体外人肝微粒体研究表明，阿扎那韦由CYP3A代谢。

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生物半衰期
在健康受试者（n=214）和HIV-1感染成人受试者（n=13）中，每日服用400 mg阿扎那韦并随餐服用后，稳态时的平均消除半衰期约为7小时。肝功能受损者的消除半衰期为12.1小时（单次服用400 mg）。
肝功能受损受试者的阿扎那韦平均半衰期为12.1小时，而健康志愿者的平均半衰期为6.4小时。
在健康志愿者（n=214）和 HIV 感染成人患者（n=13）中，每日服用 400 mg 阿扎那韦并进食少量食物后，其稳态平均消除半衰期约为 7 小时。药代动力学和代谢 [2] 口服阿扎那韦后吸收迅速（Tmax 2.5 小时），并表现出非线性药代动力学特征，在每日 200–800 mg 的剂量范围内，其生物利用度（AUC 和 Cmax）的增加幅度大于剂量比例。与食物同服可提高阿扎那韦的生物利用度并降低药代动力学变异性。阿扎那韦吸收后，与血浆蛋白 α1-酸性糖蛋白和白蛋白的结合率相似（分别为 89% 和 86%）。阿扎那韦主要通过肝细胞色素P450 (CYP) 系统代谢，生成两种主要的无活性代谢物，并且是CYP3A4同工酶的底物和抑制剂。体外研究还表明，阿扎那韦既是P-糖蛋白ATP依赖性外排泵的抑制剂，也是其诱导剂。该外排泵具有广泛的细胞分布和底物特异性，这进一步增加了其发生药物相互作用和体内药代动力学变异的可能性[17]。因此，对于服用强效CYP3A4抑制剂、中效或强效CYP3A4诱导剂以及主要CYP3A4底物的患者，应谨慎使用阿扎那韦。与利福平等CYP3A4诱导剂合用可能降低阿扎那韦的血浆浓度并减弱其临床疗效，而CYP3A4抑制剂则可能升高阿扎那韦的血药浓度并增加其毒性。
阿扎那韦400 mg与食物同服后，其稳态平均消除半衰期约为7-8小时，其中20%和7%的活性药物分别经粪便和尿液排出。
体外研究表明，游离的、非蛋白结合的阿扎那韦直接抑制UGT1A1介导的胆红素葡萄糖醛酸化作用，这为剂量相关性高胆红素血症的发生提供了机制解释。茚地那韦可能同样抑制UGT1A，因此不建议与阿扎那韦联合用药。
群体药代动力学研究表明，阿扎那韦血浆浓度存在较大的个体间和个体内的差异，但目前无论全身血液和组织分布的差异如何，阿扎那韦的给药剂量均相同。阿扎那韦的治疗范围为150至850 ng/ml [21,102]；然而，据报道，在未服用利托那韦的情况下，患者和药物的血浆浓度通常低于目标谷浓度（Cmin）150 ng/ml。阿扎那韦暴露量的显著个体差异被认为是每日两次给药或治疗药物监测的指征。然而，对于未携带蛋白酶抑制剂（PI）突变的患者，尚未发现阿扎那韦血浆谷浓度（Cmin）与抗病毒反应之间存在显著相关性。阿扎那韦暴露量的广泛差异有力地支持了在接受过蛋白酶抑制剂治疗的个体中优先使用利托那韦增强的阿扎那韦。

药物相互作用
与贝普地尔存在药理学相互作用（可能导致严重和/或危及生命的不良反应）。不建议同时使用贝普地尔和阿扎那韦。
与抗心律失常药物（例如胺碘酮、全身性利多卡因、奎尼丁）存在药代动力学相互作用。可能导致严重和/或危及生命的不良反应。如果与阿扎那韦同时使用，应监测这些抗心律失常药物的血浆浓度。
潜在的药代动力学相互作用（三环类抗抑郁药的血浆浓度升高）。可能导致严重和/或危及生命的不良反应。如果与阿扎那韦同时使用，应监测这些三环类抗抑郁药的血浆浓度。
与利福平存在药代动力学相互作用（HIV蛋白酶抑制剂的血浆峰浓度和浓度-时间曲线下面积 (AUC) 显著降低 (90%)）。不建议同时使用阿扎那韦和利福平。
有关阿扎那韦（共34种）的更多药物相互作用（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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毒性概述
目前尚无针对阿扎那韦毒性的特效解毒剂。患者应接受医护人员的对症支持治疗，同时定期监测生命体征并注意呼吸窘迫的迹象。建议对患者进行心电图监测，因为阿扎那韦可能因PR间期延长而加重房室传导阻滞。如果怀疑同时服用过量核苷类逆转录酶抑制剂，临床医生应密切监测患者乳酸性酸中毒的症状。

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肝毒性
阿扎那韦可引起多种形式的肝损伤，包括短暂性血清酶升高、间接高胆红素血症、特异性急性肝损伤以及加重原有慢性病毒性肝炎。
服用含阿扎那韦的抗逆转录病毒方案的患者中，相当一部分会出现一定程度的血清转氨酶升高。3%至10%的患者会出现中度至重度血清转氨酶升高（超过正常值上限5倍以上），而HIV-HCV合并感染患者的发生率可能更高。这些胆红素升高通常无症状且可自行消退，即使继续用药也能恢复正常。
阿扎那韦治疗（与茚地那韦类似）也会导致非结合胆红素（间接胆红素）和总胆红素升高，高达10%的患者会出现黄疸。这些升高是由于UDP葡萄糖醛酸转移酶受到抑制所致，UDP葡萄糖醛酸转移酶是一种负责胆红素结合的肝脏酶，吉尔伯特综合征患者的UDP葡萄糖醛酸转移酶活性不足。高胆红素血症通常较轻，平均升高0.3-0.5 mg/dL，但在吉尔伯特综合征患者中可能更为明显，升高可达1.5 mg/dL或更多，并出现临床黄疸。然而，黄疸并不代表肝损伤。
阿扎那韦引起的临床上明显的急性肝损伤较为罕见，其肝损伤的临床表现、潜伏期和恢复情况尚未明确。这种肝损伤具有特异性且罕见，可能与其他HIV蛋白酶抑制剂引起的肝损伤类似。肝损伤通常在开始使用蛋白酶抑制剂后1至8周出现，肝酶升高表现多样，从肝细胞型到胆汁淤积型不等。超敏反应（发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多）和自身抗体形成均罕见。急性肝损伤通常具有自限性，停用抗逆转录病毒药物后数周内即可消退（病例1）。此外，在合并感染者中，开始使用阿扎那韦类抗逆转录病毒疗法可能导致潜在的慢性乙型或丙型肝炎病情加重，通常在开始治疗后2至12个月出现，并伴有肝细胞型血清酶升高以及乙型肝炎病毒（HBV）DNA或丙型肝炎病毒（HCV）RNA血清水平升高。阿扎那韦治疗尚未明确与乳酸性酸中毒和急性脂肪肝相关，而这些不良反应通常见于多种核苷类似物逆转录酶抑制剂。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
根据有限的数据，乳汁中阿扎那韦的含量似乎很低。含有CYP3A抑制剂考比司他（cobicistat）的复方制剂尚未在哺乳期进行研究，但预计其乳汁中阿扎那韦的含量与单药治疗相似或更高。通过抗逆转录病毒疗法实现并维持病毒抑制可将母乳传播风险降低至1%以下，但并非为零。对于接受抗逆转录病毒疗法且病毒载量持续低于检测限的HIV感染者，如果她们选择母乳喂养，应予以支持。如果病毒载量未得到抑制，建议使用巴氏消毒的捐赠母乳或配方奶。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
据报道，接受高效抗逆转录病毒疗法的男性会出现男性乳房发育症。男性乳房发育症最初为单侧，但约有一半病例会发展为双侧。未观察到血清催乳素水平的变化，即使继续治疗，通常也会在一年内自行消退。一些病例报告和体外研究表明，蛋白酶抑制剂可能导致部分男性患者出现高催乳素血症和溢乳，但这一点尚存争议。这些发现对哺乳期母亲的意义尚不清楚。对于已建立泌乳的母亲，催乳素水平可能不会影响其哺乳能力。

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不良反应
阿扎那韦的常见不良反应包括高胆红素血症（成人35%至49%，儿童16%）、皮疹（高达21%）、高胆固醇血症（6%至25%）、高淀粉酶血症（14%至33%）、黄疸（成人5%至9%，儿童13%至15%）、恶心（3%至14%）、咳嗽（儿童21%）和发热（成人2%，儿童18%至19%）。严重不良反应包括史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性皮疹、多形性红斑、血管性水肿、胆囊炎、胰腺炎、间质性肾炎、糖尿病酮症酸中毒和房室传导阻滞。其他潜在不良反应包括肾结石、胆结石、高脂血症、高甘油三酯血症、出血、胰腺炎、糖尿病或高血糖加重，以及与核苷类似物联合使用时可能出现的乳酸性酸中毒。
虽然免疫重建炎症综合征 (IRIS) 并非阿扎那韦的直接不良反应，但值得注意的是，在开始抗逆转录病毒治疗 HIV 感染后可能会出现病理性炎症反应。有报道称，与中枢神经系统结核病相关的 IRIS 病例死亡率高达 75%。尽管有研究表明，抗逆转录病毒药物的成功治疗能够恢复免疫功能，但它也可能加剧已有的机会性感染（矛盾性免疫重建炎症综合征，IRIS）或揭示先前未被发现的机会性感染（隐匿性IRIS）。
临床症状可能因机会性感染的类型而异，但常见特征包括急性全身或局部炎症反应，例如发热或局部组织水肿。因此，启动抗逆转录病毒治疗的时机对于预防IRIS至关重要。

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药物相互作用
阿扎那韦通过CYP3A4途径代谢，并对CYP3A4、CYP1A2和CYP2C9酶具有抑制作用。因此，服用抑制这些酶或作为这些酶底物的药物的患者，尤其是那些治疗指数较窄的药物，应避免使用阿扎那韦。与华法林、伊立替康、地尔硫卓、辛伐他汀、洛伐他汀、磷酸二酯酶抑制剂、圣约翰草和替诺福韦可能发生显著的药物相互作用。

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蛋白结合
阿扎那韦与人血清蛋白的结合率为86%，且蛋白结合率与浓度无关。阿扎那韦与α1-酸性糖蛋白（AAG）和白蛋白的结合程度相似（分别为89%和86%）。

[1]. Atazanavir: new option for treatment of HIV infection. Clin Infect Dis. 2004 Jun 1;38(11):1599-604.

[2]. Atazanavir: its role in HIV treatment. Expert Rev Anti Infect Ther. 2008 Dec;6(6):785-96.

[3]. Long-term oral atazanavir attenuates myocardial infarction-induced cardiac fibrosis. Eur J Pharmacol . 2018 Jun 5:828:97-102.

治疗用途
硫酸阿扎那韦适用于与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV-1感染。对于既往接受过抗逆转录病毒治疗且经基因型和表型检测预测对硫酸阿扎那韦敏感的HIV毒株感染的成年患者，可考虑使用硫酸阿扎那韦。/美国产品标签包含/

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药物警告
接受阿扎那韦联合核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）治疗的患者曾报告出现乳酸性酸中毒综合征（有时致命）和症状性高乳酸血症。已知NRTIs治疗与乳酸性酸中毒综合征风险增加相关；女性和肥胖也是该综合征的已知危险因素。阿扎那韦是否会增加乳酸性酸中毒综合征的风险尚待确定。接受HIV蛋白酶抑制剂治疗的患者曾报告出现高血糖（可能持续存在）、新发糖尿病或原有糖尿病加重。可能需要开始抗糖尿病治疗（例如胰岛素、口服降糖药）或调整现有糖尿病的剂量；可能发生糖尿病酮症酸中毒。接受阿扎那韦治疗的患者曾出现房室传导异常，包括PR间期延长。心脏传导异常通常仅限于一度房室传导阻滞；在接受阿扎那韦治疗的HIV感染患者中观察到的QTc间期延长尚未被直接归因于该药物。在临床试验中，接受包含阿扎那韦或对照抗逆转录病毒药物（洛匹那韦/利托那韦、奈非那韦、依非韦伦）方案治疗的患者中，分别有5.9%或3-10.4%观察到无症状一度房室传导阻滞；未观察到二度或三度房室传导阻滞。由于缺乏临床经验，对于存在心脏传导异常（例如，显著一度房室传导阻滞；二度或三度房室传导阻滞）的患者，应谨慎使用阿扎那韦。
由于阿扎那韦是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 1A1（一种催化胆红素葡萄糖醛酸化的酶）的竞争性抑制剂，因此大多数接受该药治疗的患者会出现可逆性、无症状的间接（非结合）胆红素升高。临床试验中，接受该药物治疗的患者中有 35% 至 47% 报告出现总胆红素浓度至少为正常值上限的 2.6 倍；对于总胆红素持续升高超过正常值上限 5 倍的患者，尚无长期安全性数据。伴有高胆红素血症的血清 AST（SGOT）和/或 ALT（SGPT）浓度升高应评估是否存在除高胆红素血症以外的其他病因。如果胆红素升高引起的黄疸或巩膜黄染造成外观困扰，可考虑其他抗逆转录病毒疗法。不建议降低阿扎那韦的剂量（尚无降低剂量后的疗效数据）。
有关阿扎那韦（共17条）的更多药物警告（完整版）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
阿扎那韦 (ATV) 是一种氮杂肽类HIV-1蛋白酶抑制剂 (PI)，对1型人类免疫缺陷病毒 (HIV-1) 具有活性。HIV-1蛋白酶是一种酶，负责将病毒多聚蛋白前体蛋白水解为感染性HIV-1中的各个功能蛋白。阿扎那韦与蛋白酶的活性位点结合并抑制该酶的活性。这种抑制作用可阻止病毒多聚蛋白的裂解，从而避免形成不成熟的非感染性病毒颗粒。蛋白酶抑制剂几乎总是与至少两种其他抗HIV药物联合使用。阿扎那韦在药理学上与其他蛋白酶抑制剂和目前可用的抗逆转录病毒药物相关，但结构不同。阿扎那韦对多种实验室和临床分离的HIV-1毒株具有抗HIV-1活性，在不含人血清的情况下，其平均半数有效浓度（EC50）为2至5 nM，这些毒株可在外周血单核细胞、巨噬细胞、CEM-SS细胞和MT-2细胞中培养。阿扎那韦对细胞培养中的HIV-1 M组亚型病毒A、B、C、D、AE、AG、F、G和J分离株也具有活性。阿扎那韦对HIV-2分离株的活性存在差异（1.9-32 nM），其EC50值高于治疗失败毒株的EC50值。阿扎那韦的双药联合抗病毒活性研究表明，在细胞培养中，阿扎那韦与蛋白酶抑制剂（安普那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦）、非核苷类逆转录酶抑制剂（地拉韦啶、依非韦伦和奈韦拉平）、核苷类逆转录酶抑制剂（阿巴卡韦、地达诺辛、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦酯和齐多夫定）、HIV-1融合抑制剂恩夫韦地以及两种用于治疗病毒性肝炎的药物阿德福韦和利巴韦林均无拮抗作用，且未增强细胞毒性。在细胞培养中筛选出了对阿扎那韦敏感性降低的HIV-1分离株，这些分离株也来自接受阿扎那韦或阿扎那韦联合利托那韦治疗的患者。从三种不同的病毒株中筛选出对阿扎那韦敏感性降低93至183倍的HIV-1分离株，并在细胞培养中培养5个月。这些HIV-1病毒中导致阿扎那韦耐药的氨基酸替换包括I50L、N88S、I84V、A71V和M46I。药物筛选后，蛋白酶切割位点也发生了变化。含有I50L替换而无其他主要蛋白酶抑制剂（PI）替换的重组病毒生长受阻，并且在细胞培养中对其他PI（安普那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦）的敏感性增加。I50L和I50V替换分别导致对阿扎那韦和安普那韦的选择性耐药，且似乎不存在交叉耐药性。在服用阿扎那韦的健康受试者中观察到心电图PR间期浓度和剂量依赖性延长。在安慰剂对照研究AI424-076中，口服400 mg阿扎那韦（n=65）后，PR间期较给药前值的平均（±标准差）最大变化为24（±15）毫秒，而服用安慰剂（n=67）后为13（±11）毫秒。本研究中的PR间期延长无症状。目前关于阿扎那韦与其他可延长心电图PR间期的药物在人体内发生药效学相互作用的信息有限。一项纳入72名健康受试者的临床药理学研究确定了阿扎那韦的心电图效应。该研究比较了口服400 mg（最大推荐剂量）和800 mg（最大推荐剂量的两倍）阿扎那韦与安慰剂的疗效；阿扎那韦对QTc间期无浓度依赖性影响（采用Fridericia校正法）。在1793例接受抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染者中，阿扎那韦组和对照组的QTc间期延长程度相当。临床试验中，所有接受阿扎那韦治疗的健康受试者或HIV-1感染者均未出现QTc间期>500毫秒的情况。阿扎那韦是一种蛋白酶抑制剂（PI），获批用于治疗HIV-1感染。阿扎那韦是细胞色素P450同工酶3A的底物和抑制剂，也是P-糖蛋白的抑制剂和诱导剂。在初治患者中，阿扎那韦的病毒学疗效与依非韦伦和利托那韦增强的洛匹那韦相似。与其他蛋白酶抑制剂相比，阿扎那韦对血脂的影响较小，因此适用于不希望出现高脂血症的患者。利托那韦增强阿扎那韦的生物利用度，但可能导致血脂升高，因此推荐用于既往接受过治疗的患者以及正在服用依非韦伦或替诺福韦的患者。利托那韦增强的阿扎那韦与利托那韦增强的洛匹那韦在初治和经治患者中均具有相似的抗病毒活性。阿扎那韦可导致超过40%的患者出现非结合胆红素血症，但停药率低于2%。阿扎那韦获准每日一次给药，阿扎那韦/利托那韦与洛匹那韦/利托那韦是目前最常用的蛋白酶抑制剂之一。[2]

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阿扎那韦是一种近期获批的人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂，在初治和经治患者的治疗中均发挥着重要作用。阿扎那韦（400 mg）每日一次，仅需服用2粒胶囊。每日一次联合服用阿扎那韦（300 mg）和利托那韦（100 mg）可安全增加药物暴露量。阿扎那韦不会引起血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇或甘油三酯水平升高，从而可能减少对降脂药物的需求。阿扎那韦会引起非结合胆红素水平升高，但通常不会限制剂量。对于初治患者，若服用阿扎那韦后出现病毒学反弹，则会出现HIV蛋白酶的I50L突变，但该突变不会导致对其他蛋白酶抑制剂的交叉耐药性。对于既往接受过治疗且对其他蛋白酶抑制剂具有高度耐药性的患者，其对阿扎那韦的敏感性通常会降低，与利托那韦联合用药时可获得最佳疗效。与其他蛋白酶抑制剂类似，服用阿扎那韦时，若同时服用其他药物，必须注意药物相互作用。[1]

C38H52N6O7

704.86

704.389

C, 64.75; H, 7.44; N, 11.92; O, 15.89

198904-31-3

Atazanavir sulfate;229975-97-7;Atazanavir-d15;1092540-56-1;Atazanavir-d18;1092540-52-7;Atazanavir-d9;1092540-51-6;Atazanavir-d5;1132747-14-8;Atazanavir-d6;1092540-50-5; 198904-31-3

148192

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

207-209ºC

1.562

5.2

171.22

5

9

18

51

1110

4

O=C(OC)N[C@@H](C(C)(C)C)C(NN(CC1=CC=C(C2=NC=CC=C2)C=C1)C[C@H](O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)NC([C@H](C(C)(C)C)NC(OC)=O)=O)=O

AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N

InChI=1S/C38H52N6O7/c1-37(2,3)31(41-35(48)50-7)33(46)40-29(22-25-14-10-9-11-15-25)30(45)24-44(43-34(47)32(38(4,5)6)42-36(49)51-8)23-26-17-19-27(20-18-26)28-16-12-13-21-39-28/h9-21,29-32,45H,22-24H2,1-8H3,(H,40,46)(H,41,48)(H,42,49)(H,43,47)/t29-,30-,31+,32+/m0/s1

methyl N-[(2S)-1-[2-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-[[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3,3-dimethylbutanoyl]amino]-4-phenylbutyl]-2-[(4-pyridin-2-ylphenyl)methyl]hydrazinyl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate

Latazanavir; Zrivada; Reyataz; BMS-232632; BMS232632; Atazanavir; 198904-31-3; Latazanavir; Zrivada; Reyataz; BMS-232,632; atazanavirum; CGP 73547; BMS 232632; Atazanavir

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。