| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Cereblon E3 ligase
Avadomide targets cereblon (CRBN), a substrate receptor for the cullin-4 RING E3 ubiquitin ligase complex. By modulating cereblon E3 ligase activity, it alters the ubiquitination and degradation of specific target proteins, leading to inhibition of the NF-κB pathway and cell cycle arrest at G1 phase. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
C-122 是一种新型的弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 治疗药物，具有抗肿瘤和免疫调节活性。在 DLBCL 细胞系中，C-122 与 CRBN 结合，诱导 Aiolos 和 Ikaros 的降解或通过短发夹 RNA (sHRRNA) 介导的基因敲低，这与干扰素 (IFN) 刺激基因转录的增加相关，且该增加独立于 IFN-α、-β 和 -γ 的产生和/或分泌。C-122 可诱导活化 B 细胞 (ABC) 和生发中心 B 细胞 DLBCL 细胞系的凋亡。CRBN 是 CC-122 的分子靶点，CC-122 与 CRBN 结合后，可将 Aiolos/Ikaros 募集至 CRL4CRBN，而 E3 泛素连接酶的活性对于 Aiolos 和 Ikaros 的泛素化以及 CC-122 诱导的蛋白酶体降解是必需的。 CC-122 可诱导 IFN 调节蛋白的表达，其对 IFN 通路的调控作用独立于 I 型和 II 型 IFN 的自分泌和信号传导。体外实验表明，阿伐多米盐酸盐 (Avadomide HCl) 可调节 cereblon E3 连接酶活性，抑制 NF-κB 通路，并将细胞周期阻滞于 G1 期。它可诱导胰腺癌细胞 (PDAC) 凋亡。它模拟干扰素反应，并对弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 具有抗肿瘤活性。
|
| 体内研究 (In Vivo) |
CC-122 可抑制由 ABC 型和 GCB 型弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 细胞系建立的异种移植模型中的肿瘤生长，并刺激原代 T 细胞产生 IL-2。此外，在一项 CC-122 单臂临床试验中，CC-122 可使每位患者的 Aiolos 和 Ikaros 表达水平降低 25% 至 50%，表明这两种蛋白可作为 CC-122 的药效学标志物。体内，阿伐多米盐酸盐 (Avadomide HCl) 表现出强大的抗肿瘤活性和免疫调节作用。作为一种口服活性化合物，它在临床前模型中采用口服给药。它通过模拟干扰素信号通路和诱导细胞凋亡，在 DLBCL 模型中显示出抗肿瘤活性。未提供详细的体内实验方案。
|
| 酶活实验 |
CC-122 是一种新型的弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 治疗药物，具有抗肿瘤和免疫调节活性。CC-122 可与 CRBN 结合并降解 Aiolos 和 Ikaros，从而模拟 IFN 信号通路并诱导 DLBCL 细胞凋亡。体外实验表明，CC-122 可抑制 ABC 型和 GCB 型 DLBCL 细胞的增殖并诱导其凋亡。在 DLBCL 细胞系中，CC-122 诱导的 Aiolos 和 Ikaros 降解或短发夹 RNA 介导的敲低与干扰素 (IFN) 刺激基因转录的增加相关，且该增加独立于 IFN-α、-β 和 -γ 的产生和/或分泌，并导致活化 B 细胞 (ABC) 型和生发中心 B 细胞 DLBCL 细胞凋亡。
使用重组 cereblon 蛋白和泛素化组分进行生化分析，评估 CC-122 与 CRBN 的结合以及 E3 连接酶的调节作用。可以使用纯化的 E3 连接酶复合物成分和标记的底物蛋白在无细胞系统中测量该化合物调节底物泛素化的能力。 |
| 细胞实验 |
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞培养于含10-20%胎牛血清、1%青霉素/链霉素和1 mM丙酮酸钠的RPMI-1640培养基中。每孔接种2×10⁴个细胞，培养基中分别加入DMSO或不同浓度的CC-122。细胞在37℃培养5天后，于最后6小时加入氚标记的胸苷。随后将细胞收集到滤板上。滤板干燥后，加入闪烁液，并在Top-count读数仪上读取计数。基于细胞的检测方法使用胰腺导管腺癌（PDAC）和DLBCL等癌细胞系。细胞用阿伐多米盐酸盐（Avadomide HCl）处理，并通过测量下游信号通路评估NF-κB通路抑制情况。通过流式细胞术进行细胞周期分析，以确认G1期阻滞。细胞凋亡可通过Annexin V染色或caspase激活试验进行评估。
|
| 动物实验 |
0.5% 羧甲基纤维素：0.25% Tween-80 去离子水；3 或 30 mg/kg；口服
CB-17 SCID 小鼠 在这些研究的第一天，雌性 SCID 小鼠（CB17/Icr-Prkdcscid，Charles River）8 周龄，体重在 15.0 至 23.2 g 之间。每只 SCID 小鼠在右侧腹部皮下注射 5×10⁶ 个 OCI-LY10 细胞（0.2 ml 细胞悬液）。为了追踪肿瘤生长，当肿瘤的平均体积接近 100–150 mm³ 时，将其分为二维肿瘤。肿瘤细胞植入后，将小鼠分为治疗组（n=10），分别在 21 天（OCI-LY10）或 14 天（WSU-DLCL2）后进行治疗。在整个研究过程中，每周两次对肿瘤进行取样。将阿帕多米德（CC122）悬浮于含0.5%羧甲基纤维素和0.25%吐温-80的去离子水中。连续28天（qd x28），每天一次通过灌胃（po）给予阿帕多米德（CC122）和溶剂对照。[1] 将在DLBCL或PDAC的小鼠异种移植模型中进行体内研究。由于阿帕多米德盐酸盐具有良好的口服生物利用度，因此将采用口服给药。将评估肿瘤生长抑制、细胞凋亡诱导和免疫调节情况。现有参考文献中未提供详细的实验方案。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
药代动力学、药效学和生物标志物[1]
在所有剂量水平下，阿伐多米定血浆浓度-时间曲线均显示出快速吸收相，且达峰时间中位数相似（图1）。达到最大血浆浓度后，阿伐多米定在所有剂量水平下均呈现单相下降。通过对平均血浆浓度-时间曲线的目测观察，阿伐多米定的血浆暴露量随剂量增加而增加，剂量范围为0.5至3.5 mg。多次给药后，在所有七个剂量水平下均观察到轻度至中度的阿伐多米定累积血浆暴露量。补充表S1按日期和剂量水平总结了阿伐多米定的血浆药代动力学参数。总体而言，根据几何变异系数百分比评估，阿伐多米定的浓度-时间曲线下面积和最大血浆浓度存在患者间差异。在0.5至3.5 mg剂量范围内，24小时内尿液中阿伐多米定的平均总回收率为18%至35%。在0.5至3.5 mg剂量范围内，阿伐多米定的平均肾清除率为0.53至1.31 L/h。半衰期为7.68至27.91小时。 盐酸阿伐多米定的分子式为C₁₄H₁₅ClN₄O₃，分子量为322.75。它具有口服活性。与游离碱相比，盐酸盐形式的水溶性有所提高。详细的药代动力学参数未公开。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
大多数患者（85%）经历了至少1次研究者怀疑与阿瓦多米相关的治疗相关不良事件（TEAE）。所有队列中最常见的TEAE（≥15%）为疲乏（44%）、中性粒细胞减少症（29%）和腹泻（15%）。14例患者（41%）经历了≥3级阿瓦多米相关TEAE。最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少症（1.0 mg组2例；1.5 mg、2.0 mg、2.5 mg和3.5 mg组各1例；3.0 mg组3例）和肺炎（3.0 mg组2例）。表2总结了治疗人群中的TEAE。1例患者在末次阿瓦多米给药后28天内死亡。 3.5 mg剂量组中有一名胰腺癌患者因病情进展而死亡。现有参考文献中未详细列出具体的毒性数据。作为一种脑啡肽调节剂和免疫调节剂，其潜在毒性可能包括血液学效应、免疫抑制和胃肠道紊乱，这些都是免疫调节药物的常见副作用。临床开发需要进行安全性研究。
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
阿伐多西米尔盐酸盐是阿伐多西米尔的盐酸盐形式，阿伐多西米尔是一种新型小分子cereblon调节剂，具有潜在的抗肿瘤、抗血管生成和免疫调节活性。口服后，阿伐多西米尔与cereblon结合并调节其活性，促进造血转录因子Aiolos和Ikaros募集至Cullin-4 RING E3泛素连接酶复合物。这种结合导致Aiolos和Ikaros泛素化，随后被蛋白酶体快速降解，同时解除对干扰素（IFN）刺激基因（包括DDX58和IRF7）的抑制，最终导致某些肿瘤细胞凋亡。此外，Aiolos的降解还会导致IL-2基因的去抑制，从而增强白细胞介素-2的产生，促进T淋巴细胞共刺激和IL-2诱导的T细胞增殖。阿伐多西米尔也可能促进自然杀伤 (NK) 细胞的活化，从而增强其对肿瘤细胞的杀伤作用。Aiolos 和 Ikaros 是已知的转录抑制因子，在正常的 B 细胞和 T 细胞功能中发挥重要作用。
阿伐多米盐酸盐（曾用名 CC-122）是一种研究性化合物，尚未获准用于临床。它是一种新型口服多效性通路调节剂，具有潜在的抗癌和免疫调节活性。它通过模拟干扰素信号通路和诱导细胞凋亡，在弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 中显示出抗肿瘤活性。 |
| 分子式 |
C14H14N4O3.HCL
|
|---|---|
| 分子量 |
322.75
|
| 精确质量 |
322.083
|
| 元素分析 |
C, 52.10; H, 4.68; Cl, 10.98; N, 17.36; O, 14.87
|
| CAS号 |
1398053-45-6
|
| 相关CAS号 |
1398053-45-6 (HCl);1015474-32-4;
|
| PubChem CID |
60199173
|
| 外观&性状 |
Solid powder
|
| tPSA |
105
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
1
|
| 重原子数目 |
22
|
| 分子复杂度/Complexity |
530
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
Cl.O=C1C(CCC(N1)=O)N1C(C2C(=CC=CC=2N=C1C)N)=O
|
| InChi Key |
BVJRNKXVSYLNFD-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C14H14N4O3.ClH/c1-7-16-9-4-2-3-8(15)12(9)14(21)18(7)10-5-6-11(19)17-13(10)20;/h2-4,10H,5-6,15H2,1H3,(H,17,19,20);1H
|
| 化学名 |
3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride
|
| 别名 |
CC 122 HCl; CC-122; CC122, Avadomide HCl; Avadomide hydrochloride
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
|
|||
|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.0984 mL | 15.4919 mL | 30.9837 mL | |
| 5 mM | 0.6197 mL | 3.0984 mL | 6.1967 mL | |
| 10 mM | 0.3098 mL | 1.5492 mL | 3.0984 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03283202 | Completed | Drug: Avadomide (CC-122) Drug: Rituximab |
Diffuse B-Cell Lymphoma Refractory Glioma |
Celgene | October 4, 2017 | Phase 1 |
| NCT03834623 | Completed | Drug: CC-122 Drug: Nivolumab |
Melanoma | H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute |
May 14, 2019 | Phase 2 |
| NCT05688475 | Recruiting | Drug: CC-122 Drug: Dexamethasone |
Non-Hodgkin Lymphoma | Bristol-Myers Squibb | April 11, 2023 | Phase 1 |
| NCT03310619 | Completed | Biological: JCAR017 Drug: Durvalumab Drug: CC-122 |
Lymphoma, Non-Hodgkin Lymphoma, Large B-Cell, Diffuse Lymphoma, Follicular |
Celgene | November 28, 2017 | Phase 1 Phase 2 |
|
|---|
|
|
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
