| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
As with recombinant human TPO (rhTPO), avatrombopag (E5501; AKR-501) specifically binds the TPO receptor and induces megakaryopoiesis throughout megakaryocyte development and maturation [1]. In a concentration-dependent way, avatrombopag (0-100 nM) promotes the growth of Ba/F3 cells that express TPO receptors. Similar to rhTPO, avatrombopag (0-3 μM) causes tyrosine phosphorylation of STAT3 and STAT5, as well as threonine phosphorylation of ERK, in cells [1]. In human CD34+ cells, avatrombopag stimulates the development of megakaryocyte colonies in a concentration-dependent way. Avatrombopag has a 25 nM EC50 and a maximal activity that is comparable to rhTPO [1].
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| 体外研究 (In Vitro) |
与重组人 TPO (rhTPO) 一样，avatrombopag (E5501；AKR-501) 特异性结合 TPO 受体，并在整个巨核细胞发育和成熟过程中诱导巨核细胞生成 [1]。 avatrombopag (0-100 nM) 以浓度依赖性方式促进表达 TPO 受体的 Ba/F3 细胞的生长。与 rhTPO 类似，avatrombopag (0-3 μM) 会导致细胞中 STAT3 和 STAT5 的酪氨酸磷酸化以及 ERK 的苏氨酸磷酸化 [1]。在人 CD34+ 细胞中，avatrombopag 以浓度依赖性方式刺激巨核细胞集落的发育。 Avatrombopag 的 EC50 为 25 nM，最大活性与 rhTPO 相当[1]。
Avatrombopag 的代谢由细胞色素 P450 (CYP) 3A4 和 CYP2C9 介导。使用人肝微粒体和重组 CYP 酶的相对活性因子进行的体外数据表明，CYP2C9 和 CYP3A 对形成 4-羟基代谢物的贡献相等。[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
移植人 FL CD34+ 细胞的 NOD/SCID 小鼠在给予 avatrombopag（0.3-3 mg/kg；口服；每天一次，持续 14 天）时，具有更高的人血小板计数[1]。
在一项针对健康受试者的三部分、开放标签临床研究中，将单次 20 mg 剂量的 avatrombopag 与双重 CYP2C9/CYP3A 抑制剂氟康唑（400 mg，每日一次）联合给药，导致 AUC 增加 2.16 倍，终末消除半衰期延长（从 19.7 小时至 39.9 小时），并且最大血小板计数出现具有临床意义的 1.66 倍增加。Emax 的平均差值为 21.19 × 10⁹/L。[3] 将 avatrombopag 与强效 CYP3A 抑制剂伊曲康唑（第 1 天 200 mg，每日两次，之后 200 mg，每日一次）联合给药，导致 AUC 增加幅度较小（1.37 倍），半衰期延长（从 19.6 小时至 28.0 小时），但对最大血小板计数无统计学显著影响。[3] 将 avatrombopag 与双重诱导剂利福平（600 mg，每日一次）联合给药，导致 AUC 降低 0.5 倍，半衰期缩短（从 20.3 小时至 9.77 小时），对最大血小板计数无显著影响。然而，28 天内血小板计数的效应曲线下面积 [AUEC(0-28d)] 减少了约 5 倍。[3] 该研究表明，在 avatrombopag 的代谢清除中，CYP2C9 比 CYP3A 起着更主要的作用。[3] |
| 酶活实验 |
进行了一项使用人肝微粒体和重组 CYP 酶的体外研究，以评估 CYP2C9 和 CYP3A 对 avatrombopag 的 CYP 依赖性代谢的相对贡献百分比。数据表明，这两种酶对主要 4-羟基代谢物的形成贡献相等。[3]
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| 细胞实验 |
细胞增殖测定 [1]
细胞类型： Ba/F3 细胞 测试浓度： 0.003 μM、0.03 μM、0.3 μM、3 μM 孵育时间： 实验结果：以浓度依赖性方式表达 TPO 受体的 Ba/F3 细胞增殖增加。 蛋白质印迹分析 [1] 细胞类型： Ba/F3 细胞 测试浓度： 0.003 μM、0.03 μM、0.3 μM , 3 μM 孵育时间： 15 分钟 实验结果： 诱导细胞内 STAT3 和 STAT5 酪氨酸磷酸化以及 ERK 酸磷酸化苏氨酸。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： NOD/SCID（严重联合免疫缺陷）小鼠（移植人FL CD34+细胞）[1]
剂量： 0.3、1和3 mg/kg 给药途径： 口服；每日一次，持续14天 实验结果： 人血小板计数呈剂量依赖性。给药14天后，1 mg/kg/d剂量组的血小板计数增加约2.7倍，3 mg/kg/d剂量组的血小板计数增加约3.0倍。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
在空腹和进食状态下单次给药后，日本人和白种人受试者的平均峰浓度出现在 5-8 小时，半衰期为 16-18 小时。与食物同服不影响阿伐曲波帕的吸收速率或程度，但与空腹状态相比，显著降低了药代动力学变异性。单次给药后，阿伐曲波帕的药代动力学呈剂量比例关系，剂量范围从 10 mg（最低批准剂量的 0.25 倍）到 80 mg（最高推荐剂量的 1.3 倍）。健康受试者服用 40 mg 阿伐曲波帕后，几何平均值（%CV）最大浓度 (Cmax) 为 166 (84%) ng/mL，时间-浓度曲线下面积（外推至无穷大）为 4198 (83%) ng·hr/mL。阿伐曲波帕在健康受试者和慢性肝病人群中的药代动力学相似。 粪便排泄量占给药剂量的 88%，其中 34% 的剂量以原形阿伐曲波帕排出。仅有 6% 的给药剂量在尿液中检出。 阿伐曲波帕的平均分布容积估计值为 180 L (%CV) (25%)。 阿伐曲波帕的平均清除率估计值为 6.9 L/hr (%CV) (29%)。 代谢/代谢物 阿伐曲波帕主要由 CYP2C9 和 CYP3A4 代谢。 生物半衰期 阿伐曲波帕的平均血浆消除半衰期 (%CV) 约为 19 小时 (19%)。 在健康受试者中，阿伐曲波帕在 20 mg 至 60 mg 的剂量范围内呈线性药代动力学特征。[3] 单次给药后，在进食状态下，平均血浆峰浓度 (Cmax) 出现在 6-8 小时。 [3] 在健康受试者中，末端消除半衰期为16-19小时。[3] 进食不改变吸收速率或程度，但与空腹状态相比，可降低药代动力学变异性。建议与食物同服。[3] 阿伐曲波帕及其代谢物的主要排泄途径是粪便，约占给药剂量的88%。主要代谢物，一种4-羟基衍生物，仅在粪便中检测到，占给药剂量的44%。血浆中未检测到代谢物。[3] 阿伐曲波帕的代谢由CYP3A4和CYP2C9介导。体外实验评估表明，这两种酶的相对贡献相等。 [3] 在一项单次给予20 mg阿伐曲波帕的临床药物相互作用研究中，汇总数据（如有）的算术平均值（标准差）药代动力学参数为：Cmax：约103-106 µg/L；AUC(0-inf)：约3170-3380 µg·h/L；t1/2：约19.7-20.3 h。[3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述 目前尚无关于哺乳期使用阿伐曲波帕的信息。生产商建议在使用阿伐曲波帕期间以及末次给药后至少2周内避免哺乳。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白结合 阿伐曲波帕与人血浆蛋白的结合率大于96%。 在临床药物相互作用研究中，阿伐曲波帕与氟康唑、伊曲康唑或利福平联合用药通常安全且耐受性良好。 [3] 单用阿伐曲波帕组和联合用药组的不良事件发生率相似。所有治疗期间出现的不良事件均为轻度或中度。未观察到具有临床意义的生命体征变化或显著的心电图异常。[3] 阿伐曲波帕与CYP2C9和CYP3A抑制剂或诱导剂联合用药时，可能发生药物相互作用。与氟康唑等双重抑制剂联合用药会显著增加阿伐曲波帕的暴露量和血小板计数，从而可能增加血栓形成风险。与利福平等强效诱导剂联合用药会显著降低暴露量和血小板反应的持续时间。[3] 当阿伐曲波帕与CYP3A和CYP2C9抑制剂联合用药时，建议调整剂量。目前不建议对计划接受手术的慢性肝病患者同时使用强效诱导剂。[3] 一项结果显示，CYP2C9 3/3 基因型的受试者阿伐曲波帕暴露量最高，但由于样本量有限，尚未确定 CYP2C9 或 CYP3A5 基因型与阿伐曲波帕药代动力学之间的明确关系。[3] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
阿伐曲波帕（商品名：多普利）是一种口服的小分子血小板生成素受体（c-Mpl）激动剂，它能增加血小板数量而不增加血小板活化，从而减少输血需求。血小板减少症合并慢性肝病患者在手术前通常需要输注血小板以降低出血风险。血小板减少症是慢性肝病患者常见的并发症，其发生可能是肝病本身或基于干扰素的抗病毒治疗的后果。阿伐曲波帕于2018年5月首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于计划接受手术的慢性肝病成人患者。它以马来酸阿伐曲波帕的形式口服给药。多普利特（阿伐曲波帕）是首个用于治疗慢性肝病的口服药物，它能将血小板计数提升至最佳水平（≥50,000/μL），从而使大量患者在手术前避免输注血小板。
阿伐曲波帕是一种口服有效的血小板生成素受体（TPOR；MPL）激动剂，具有潜在的巨核细胞生成刺激活性。给药后，阿伐曲波帕与TPOR结合并刺激其活性，从而促进骨髓祖细胞增殖分化为巨核细胞。这可以增加血小板的生成，并可能预防化疗引起的血小板减少症（CIT）。 TPOR 是一种细胞因子受体，属于造血因子受体超家族。 另见：阿伐曲波帕马来酸盐（活性成分）。 药物适应症 适用于计划接受手术的慢性肝病成人患者的血小板减少症治疗。也适用于对既往治疗反应不足的慢性免疫性血小板减少症成人患者。 FDA 标签 多普利特适用于计划接受侵入性手术的慢性肝病成人患者的严重血小板减少症治疗。多普利特适用于治疗对其他治疗（例如皮质类固醇、免疫球蛋白）无效的成人原发性慢性免疫性血小板减少症 (ITP)。 治疗化疗引起的血小板减少症 作用机制 阿伐曲波帕是一种口服生物利用度高的小分子血小板生成素 (TPO) 受体激动剂，可刺激骨髓祖细胞增殖和分化为巨核细胞，从而增加血小板生成。阿伐曲波帕不与血小板生成素竞争结合 TPO 受体，并且与 TPO 对血小板生成具有叠加药理作用。阿伐曲波帕是一种血小板生成素受体 (TPOR; MPL) 激动剂，可能具有刺激巨核细胞生成的活性。给药后，阿伐曲波帕与血小板促血小板生成素受体 (TPOR) 结合并刺激其活性，从而促进骨髓祖细胞增殖分化为巨核细胞。这一过程可增加血小板生成，并有助于预防化疗引起的血小板减少症 (CIT)。TPOR 属于细胞因子受体，是造血因子受体超家族的成员。 药效学 在一项疗效研究中，阿伐曲波帕可使成人血小板计数呈剂量和暴露量依赖性升高。在 5 天疗程开始后的 3 至 5 天内即可观察到血小板计数升高，并在 10 至 13 天后达到最高水平。此后，血小板计数逐渐下降，并在 35 天时恢复至接近基线水平。血小板活化增强会导致血液凝固增加，从而可能引发各种并发症。阿伐曲波帕不会导致血小板活化增加。 阿伐曲波帕是一种血小板生成素受体激动剂，目前正在研究其作为慢性肝病合并血小板减少症患者接受择期介入手术时血小板输注的替代方案。它也已在免疫性血小板减少性紫癜患者中进行过评估。[3] 该药物以剂量依赖的方式增加血小板计数。给药后3-5天即可观察到血小板计数增加，并在给药后6-10天左右达到峰值。 [3] 本研究是一项在健康受试者中进行的三部分、开放标签、固定顺序的药物相互作用研究，旨在评估稳态给药的CYP2C9/CYP3A抑制剂（氟康唑、伊曲康唑）和诱导剂（利福平）对阿伐曲波帕单剂量药代动力学、药效学（血小板计数）和安全性的影响。[3] |
| 分子式 |
C29H34CL2N6O3S2
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|---|---|---|
| 分子量 |
649.65
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| 精确质量 |
648.151
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| CAS号 |
570406-98-3
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| 相关CAS号 |
Avatrombopag hydrochloride;570403-17-7;Avatrombopag maleate;677007-74-8
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| PubChem CID |
9852519
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.671
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| LogP |
6.82
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| tPSA |
161.87
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
10
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
42
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| 分子复杂度/Complexity |
935
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
OFZJKCQENFPZBH-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C29H34Cl2N6O3S2/c30-20-15-23(41-17-20)24-27(37-12-10-35(11-13-37)21-4-2-1-3-5-21)42-29(33-24)34-26(38)19-14-22(31)25(32-16-19)36-8-6-18(7-9-36)28(39)40/h14-18,21H,1-13H2,(H,39,40)(H,33,34,38)
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| 化学名 |
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5393 mL | 7.6965 mL | 15.3929 mL | |
| 5 mM | 0.3079 mL | 1.5393 mL | 3.0786 mL | |
| 10 mM | 0.1539 mL | 0.7696 mL | 1.5393 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
 AKR‐501 specifically acts on human Thrombopoietin (TPO) receptor.Eur J Haematol.2009 Apr;82(4):247-54. |
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 AKR‐501 promotes megakaryocyte differentiation from human CD34+cells.
AKR‐501 activates STAT5 in human and chimpanzee platelets, but not in baboon, rhesus, and cynomolgus monkey platelets.Eur J Haematol.2009 Apr;82(4):247-54. |
 AKR‐501 induces polyploidization of megakaryocytes.
Oral administration of AKR‐501 increases the number of human platelets in NOD/SCID mice transplanted with human FL CD34+cells.Eur J Haematol.2009 Apr;82(4):247-54. |
Avatrombopag hydrochloride (AKR-501 hydrochloride; E5501 hydrochloride; YM477 hydrochloride)
Rafutrombopag
Eltrombopag methyl ester
伊屈泼帕
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