| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
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| 靶点 |
AZD-5991 S-Enantiomer targets Mcl-1 (myeloid cell leukemia 1), an anti-apoptotic protein in the Bcl-2 family. As the less active enantiomer of AZD-5991, it binds to Mcl-1 with lower affinity and inhibits its function with lower potency compared to the active enantiomer. The S-enantiomer has an IC50 of 6.3 μM in a FRET assay and a Kd of 0.98 μM in SPR assay. By binding to Mcl-1, it disrupts the interaction between Mcl-1 and pro-apoptotic proteins such as Bak.
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| 体外研究 (In Vitro) |
AZD5991 是一种经过合理设计的环状分子，对 Mcl-1 具有高选择性和亲和力，目前正处于临床开发阶段。AZD5991 可直接与 Mcl-1 结合，并通过激活 Bak 依赖性线粒体凋亡通路，诱导癌细胞（尤其是多发性骨髓瘤和急性髓系白血病细胞）快速凋亡。[1]
体外实验表明，AZD-5991 的 S-对映体对 Mcl-1 的抑制活性显著低于活性更高的对映体。在 FRET 检测中，其 IC50 值为 6.3 μM。在表面等离子共振 (SPR) 检测中，该化合物与 Mcl-1 的解离常数 (Kd) 为 0.98 μM。作为活性较低的对映体，它在比较 AZD-5991 两种对映体活性的研究中用作对照或参考化合物。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
AZD5991在体内显示出强大的抗肿瘤活性，在多种多发性骨髓瘤和急性髓系白血病模型中，单次耐受剂量单药治疗或与硼替佐米或维奈托克联合治疗后，均可实现肿瘤完全消退。基于这些令人鼓舞的数据，一项针对血液系统恶性肿瘤患者的AZD5991 I期临床试验已启动[1]。由于AZD-5991 S-对映体是活性较低的对映体，主要用作研究中的对照或参考化合物，因此其具体的体内活性数据不适用。由于其对Mcl-1的抑制效力远低于活性对映体，预计其在体内不具有显著的药理活性。该化合物仅供研究使用。
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| 酶活实验 |
采用荧光共振能量转移 (FRET) 法测定 AZD-5991 S-对映体的 Mcl-1 抑制活性。将重组 Mcl-1 蛋白和对应于 Bak BH3 结构域的标记肽与不同浓度的 S-对映体孵育。测量 FRET 信号，并计算抑制 Mcl-1/Bak 相互作用的 IC50 值。采用表面等离子共振 (SPR) 法测定 S-对映体与 Mcl-1 的直接结合亲和力 (Kd)。
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| 细胞实验 |
AZD5991 可降低对 AZD5991 敏感的 MM 细胞系中 Mcl-1 蛋白的水平，但在对 AZD5991 耐药的 MM 细胞系中则无此作用，这进一步支持了 AZD5991 通过激活 caspase 来降低对 AZD5991 敏感细胞系中 Mcl-1 蛋白水平的观点。[1]
为了评估 AZD-5991 S-对映体的细胞活性，将癌细胞系（例如骨髓瘤或 AML 细胞系）接种于 96 孔板中，并用不同浓度的 S-对映体处理。孵育 48-72 小时后，使用 MTT 或 CellTiter-Glo 法检测细胞活力，并计算 GI50 值。预计 S-对映体抑制细胞增殖的效力将显著低于活性对映体。可以通过测量 caspase 活性或使用 annexin V-FITC 染色和流式细胞术来评估细胞凋亡的诱导。 |
| 动物实验 |
AZD5991 配制于 pH 9 的 30% 2-羟丙基-β-环糊精 (HPBCD) 溶液中；硼替佐米配制于生理盐水 (0.9% NaCl) 溶液中；维奈托克配制于 10% 乙醇、30% 聚乙二醇 (PEG) 400 和 60% 磷酸盐 PG50 的混合溶液中。在小鼠中，除维奈托克以 10 mL/kg 的剂量口服给药外，其他药物均以 5 mL/kg 的剂量静脉注射给药。将 100 万个 MV4-11 细胞、500 万个 MOLP-8 细胞、1000 万个 NCI-H929 细胞或 500 万个 OCI-AML3 细胞以 0.1 mL 的体积皮下注射到小鼠右侧腹部。在大鼠中，AZD5991 以 10 mL/kg 的剂量静脉注射给药。将 0.1 mL 的 1000 万个 MV4-11 细胞皮下注射到大鼠右侧腹部。[1]
由于 AZD-5991 S-对映体是活性较低的对映体，主要用作研究中的对照，因此不适用针对该化合物的特定体内动物实验方案。由于其效力较低，不适用于治疗药物的开发或体内疗效研究。该化合物用于研究 Mcl-1 抑制剂的构效关系和对映选择性。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
现有资料中未提供AZD-5991 S-对映体的具体药代动力学数据。该化合物为小分子，分子量为672.26，分子式为C35H34ClN5O3S2。作为活性较低的对映体，它主要用作研究工具。除非评估其作为潜在杂质或代谢物，否则通常不会对活性较低的对映体进行标准药代动力学研究。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
现有资料中未提供AZD-5991 S-对映体的具体毒性数据。作为一种研究化合物，它仅供实验室使用，未获准用于人体治疗。该化合物是AZD-5991活性较低的对映体，主要用作对照或参考化合物。处理该化合物时应遵循标准安全预防措施。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
AZD-5991目前正在进行临床试验NCT03218683（AZD5991治疗复发或难治性血液系统恶性肿瘤的研究）。
AZD5991是一种Mcl-1抑制剂，可抑制分化诱导型髓系白血病细胞（髓系白血病-1；Mcl-1；Bcl2-L-3）的表达，具有潜在的促凋亡和抗肿瘤活性。给药后，AZD5991与Mcl-1结合，从而阻止Mcl-1与某些促凋亡蛋白结合并使其失活，进而促进Mcl-1过表达细胞的凋亡。 Mcl-1 是一种抗凋亡蛋白，属于 Bcl-2 蛋白家族，在癌细胞中表达上调，并促进肿瘤细胞存活。 AZD-5991 S-对映体是 AZD-5991 的活性较低的对映体。它是一种 Mcl-1 抑制剂，在 FRET 检测中 IC50 为 6.3 μM，在表面等离子共振 (SPR) 检测中 Kd 为 0.98 μM。其分子式为 C35H34ClN5O3S2，分子量为 672.26。在比较 AZD-5991 对映体活性的研究中，它被用作对照或参考化合物。 |
| 分子式 |
C35H34CLN5O3S2
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|---|---|
| 分子量 |
672.259164333344
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| 精确质量 |
671.179
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| CAS号 |
2143061-82-7
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| 相关CAS号 |
AZD-5991;2143061-81-6;AZD-5991 Racemate;2143010-83-5
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| PubChem CID |
131634760
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
6.8
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| tPSA |
138
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
1
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| 重原子数目 |
46
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| 分子复杂度/Complexity |
1060
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1=CC=C2C3CCCOC4C=C(C=C5C=CC=CC=45)SCC4=CC(CSCC5C(=C(C)N(C)N=5)C1=C2N(C)C=3C(=O)O)=NN4C
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| InChi Key |
KBQCEQAXHPIRTF-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C35H34ClN5O3S2/c1-20-31-29(38-40(20)3)19-45-17-22-15-23(41(4)37-22)18-46-24-14-21-8-5-6-9-25(21)30(16-24)44-13-7-10-26-27-11-12-28(36)32(31)33(27)39(2)34(26)35(42)43/h5-6,8-9,11-12,14-16H,7,10,13,17-19H2,1-4H3,(H,42,43)
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| 化学名 |
6-chloro-11,21,25,61-tetramethyl-11H,21H,61H-10-oxa-4,8-dithia-1(7,3)-indola-2(4,3),6(3,5)-dipyrazola-9(3,1)-naphthalenacyclotridecaphane-12-carboxylic acid
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| 别名 |
AZD-5991; AZD-5991 S-enantiomer; AZD 5991 S-enantiomer.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.4875 mL | 7.4376 mL | 14.8752 mL | |
| 5 mM | 0.2975 mL | 1.4875 mL | 2.9750 mL | |
| 10 mM | 0.1488 mL | 0.7438 mL | 1.4875 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Hematological cell lines are preferentially sensitive to AZD5991. |
|---|
AZD5991 causes tumor regression in AML models.Nat Commun.2018 Dec 17;9(1):5341. |
AZD5991 exhibits potent anti-tumor efficacy in MM models.Nat Commun.2018 Dec 17;9(1):5341. |
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