| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Mcl-1 (Ki = 0.13 nM); Mcl-1 (IC50 = 0.7 nM)
AZD-5991 Racemate targets Mcl-1 (myeloid cell leukemia 1), an anti-apoptotic protein in the Bcl-2 family. Mcl-1 is frequently overexpressed in various cancers and contributes to chemoresistance by sequestering pro-apoptotic proteins such as Bak and Bax. By binding directly to Mcl-1, AZD-5991 disrupts the interaction between Mcl-1 and Bak, freeing Bak to activate the mitochondrial apoptotic pathway. The compound has an IC50 of <3 nM in a FRET assay. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
AZD5991 是一种强效的 Mcl-1 直接抑制剂，对其他 Bcl-2 家族蛋白具有高度选择性。AZD5991 可诱导癌细胞快速凋亡，尤其对多发性骨髓瘤和急性髓系白血病细胞的抑制作用显著（GI50 < 100 nM）。AZD5991 直接与 Mcl-1 结合，激活 Bak 依赖性线粒体凋亡通路。在一系列癌细胞系中，AZD5991 对血液细胞的杀伤作用强于对实体瘤细胞的杀伤作用[1][3]。体外实验表明，AZD-5991 外消旋体对 Mcl-1 具有强效抑制作用，FRET 检测的 IC50 < 3 nM。它可诱导癌细胞快速凋亡，尤其对多发性骨髓瘤和急性髓系白血病细胞的抑制作用显著（GI50 < 100 nM）。该化合物对Mcl-1的选择性远高于其他Bcl-2家族蛋白。在急性髓系白血病（AML）细胞系中，AZD-5991可诱导BCL2、BCL-XL、CMYC和MCL1的表达上调。该化合物与Mcl-1的直接结合可激活Bak依赖的线粒体凋亡通路。
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| 体内研究 (In Vivo) |
单次耐受性良好的单药治疗或与硼替佐米或维奈托克联合用药后，AZD5991 在体内表现出显著的抗肿瘤活性，在多种多发性骨髓瘤和急性髓系白血病模型中均观察到肿瘤完全消退。这些体内研究表明，caspase-3 和 PARP 的裂解与 AZD5991 的细胞毒活性和线粒体凋亡途径的激活之间存在很强的相关性[1]。
现有文献中未提供 AZD-5991 外消旋体的具体体内活性数据。作为一种强效的 Mcl-1 抑制剂，该化合物在体外对骨髓瘤和 AML 细胞具有强效活性，预计其在这些癌症的异种移植模型中也具有体内疗效。然而，现有文献中尚未描述具体的动物模型研究。该化合物仅供研究使用。 |
| 酶活实验 |
AZD-5991 外消旋体的 Mcl-1 抑制活性测定采用 FRET（荧光共振能量转移）法。将重组 Mcl-1 蛋白和对应于 Bak BH3 结构域的标记肽与不同浓度的化合物孵育。测量 FRET 信号，并计算抑制 Mcl-1/Bak 相互作用的 IC50 值。此外，也可采用表面等离子共振 (SPR) 法测定化合物与 Mcl-1 的直接结合亲和力 (Kd)。
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| 细胞实验 |
将 MOLP-8 细胞用 AZD5991 或 DMSO 对照组处理 30 分钟。将 AZD5991 或 DMSO 对照组应用于 MOLP-8 细胞。然后将样品离心，并将沉淀物重悬于冰冷的裂解缓冲液中，并在冰上孵育 20 分钟，期间每 5 分钟涡旋振荡一次。离心后，测定蛋白浓度。在 4°C 下旋转孵育过夜前，先用 50% Protein A/G 磁珠悬液旋转孵育样品 30 分钟进行预清除。下一步是加入 Protein A/G 磁珠，并在 4°C 下旋转孵育 1 小时。每个IP沉淀物均加入10%的样品还原剂，并用PBS：裂解缓冲液洗涤四次，然后进行Western blotting分析。
为了评估AZD-5991外消旋体的细胞活性，将癌细胞系（例如骨髓瘤或AML细胞系）接种于96孔板中，并用不同浓度的AZD-5991处理。孵育48-72小时后，使用MTT或CellTiter-Glo法检测细胞活力。计算GI50（抑制50%细胞生长的浓度）。通过检测caspase活性或使用Annexin V-FITC染色和流式细胞术评估细胞凋亡的诱导情况。该化合物对Mcl-1和Bak相互作用的影响可通过共免疫沉淀或邻位连接分析进行评估。 |
| 动物实验 |
小鼠和大鼠[1] 在小鼠中，药物（例如AZD5991；10-100 mg/kg）以5 mL/kg的体积进行静脉注射，但Venetoclax除外，其以10 mL/kg的体积进行口服给药。将100万个MV4-11细胞、500万个MOLP-8细胞、1000万个NCI-H929细胞或500万个OCI-AML3细胞以0.1 mL的体积皮下注射到小鼠右侧腹部。在大鼠中，AZD5991（10-100 mg/kg）以10 mL/kg的体积进行静脉注射。将1000万个MV4-11细胞以0.1 mL的体积皮下注射到大鼠右侧腹部。在研究期间，每周两次记录肿瘤体积（用游标卡尺测量）、动物体重和肿瘤状况。肿瘤体积已计算[1]。
现有文献中未详细描述AZD-5991外消旋体的具体体内动物实验方案。作为一种对骨髓瘤和急性髓系白血病（AML）细胞具有强效活性的Mcl-1抑制剂，该化合物通常会在异种移植模型中进行评估，即将人癌细胞系皮下植入免疫缺陷小鼠体内。AZD-5991将通过静脉或腹腔注射给药，并测量肿瘤生长抑制情况。然而，现有文献中并未描述具体的实验方案。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
现有资料中未提供AZD-5991外消旋体的具体药代动力学数据。该化合物为小分子，分子量为672.26，分子式为C35H34ClN5O3S2。作为外消旋混合物，它包含AZD-5991的两种对映异构体。标准的药代动力学研究通常包括给啮齿动物给药，并使用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定血浆浓度随时间的变化，以确定关键的药代动力学参数。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
现有资料中未提供AZD-5991外消旋体的具体毒性数据。作为一种研究化合物，它仅供实验室使用，尚未获准用于人体治疗。该化合物是一种强效的Mcl-1抑制剂，其毒性特征预计会反映其作用机制，可能包括对依赖Mcl-1生存的正常细胞的影响。处理该化合物时应遵循标准安全预防措施。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
AZD-5991目前正在进行临床试验NCT03218683（AZD5991治疗复发或难治性血液系统恶性肿瘤的研究）。
AZD5991是一种Mcl-1抑制剂，可抑制分化诱导型髓系白血病细胞（髓系白血病-1；Mcl-1；Bcl2-L-3）的表达，具有潜在的促凋亡和抗肿瘤活性。给药后，AZD5991与Mcl-1结合，从而阻止Mcl-1与某些促凋亡蛋白结合并使其失活，进而促进Mcl-1过表达细胞的凋亡。 Mcl-1 是一种属于 Bcl-2 蛋白家族的抗凋亡蛋白，在癌细胞中表达上调，并促进肿瘤细胞存活。 AZD-5991 外消旋体是 AZD-5991 的外消旋形式，是一种强效的 Mcl-1 直接抑制剂，对其他 Bcl-2 家族蛋白具有高选择性。在 FRET 检测中，其 IC50 < 3 nM，并能快速诱导癌细胞凋亡，尤其对多发性骨髓瘤和急性髓系白血病 (AML) 细胞的抑制作用显著（GI50 < 100 nM）。该化合物直接与 Mcl-1 结合，激活 Bak 依赖性线粒体凋亡通路。其分子式为 C35H34ClN5O3S2，分子量为 672.26。 |
| 分子式 |
C35H34CLN5O3S2
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|---|---|
| 分子量 |
672.2592
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| 精确质量 |
671.179
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| CAS号 |
2143010-83-5
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| 相关CAS号 |
AZD-5991;2143061-81-6;AZD-5991 (S-enantiomer);2143061-82-7
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| PubChem CID |
131634760
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| 密度 |
1.42±0.1 g/cm3(Predicted)
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| 沸点 |
949.6±65.0 °C(Predicted)
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| LogP |
6.8
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| tPSA |
138
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
1
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| 重原子数目 |
46
|
| 分子复杂度/Complexity |
1060
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1C=CC2C3CCCOC4=CC(=CC5=CC=CC=C45)SCC4=CC(CSCC5C(=C(C)N(C)N=5)C=1C=2N(C)C=3C(=O)O)=NN4C
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| InChi Key |
KBQCEQAXHPIRTF-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C35H34ClN5O3S2/c1-20-31-29(38-40(20)3)19-45-17-22-15-23(41(4)37-22)18-46-24-14-21-8-5-6-9-25(21)30(16-24)44-13-7-10-26-27-11-12-28(36)32(31)33(27)39(2)34(26)35(42)43/h5-6,8-9,11-12,14-16H,7,10,13,17-19H2,1-4H3,(H,42,43)
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| 化学名 |
17-chloro-5,13,14,22-tetramethyl-28-oxa-2,9-dithia-5,6,12,13,22-pentazaheptacyclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta-1(36),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29(37),30,32,34-tridecaene-23-carboxylic acid
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| 别名 |
AZD-5991 racemate; AZD5991; AZD 5991 racemate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~100 mg/mL (~148.8 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.4875 mL | 7.4376 mL | 14.8752 mL | |
| 5 mM | 0.2975 mL | 1.4875 mL | 2.9750 mL | |
| 10 mM | 0.1488 mL | 0.7438 mL | 1.4875 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03013998
Conditions:Previously Untreated Relapsed Refractory Acute Myeloid LeukemiaLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03218683
Conditions:Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia (AML)
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
