| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 靶点 |
F1F0 ATP hydrolase (IC50=0.5 μM)
The primary target of BMS-199264 hydrochloride is the ATP hydrolase activity of the mitochondrial F1F0 ATP synthase complex. The F1F0 ATP synthase is a key enzyme in mitochondrial energy production that synthesizes ATP during oxidative phosphorylation. Under ischemic conditions, the enzyme can reverse its activity and hydrolyze ATP, leading to ATP depletion and cell death. BMS-199264 hydrochloride selectively inhibits the ATP hydrolase activity of this enzyme with an IC50 of 0.5 μM, without inhibiting the ATP synthase activity. This selective inhibition preserves ATP levels during ischemia and protects cardiac tissue. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
BMS-199264盐酸盐（1 μM、3 μM和10 μM）可缩短作用持续时间并降低LDH释放，在全脑灌注25分钟和再灌注30分钟后，其在废水中的浓度呈浓度依赖性增加[1]。不同浓度的BMS-199264对缓冲酶和ATP合酶活性的影响也不同，其对ATP合酶的抑制率分别为0.18 μMATP/min/mg和0.23 μMATP/min/mg[1]。BMS-199264盐酸盐在体外对F1F0 ATP水解酶活性具有强效抑制作用，IC50为0.5 μM。该化合物对F1F0 ATP合酶无抑制作用，表明其对水解酶活性具有高度选择性。这种选择性是该化合物药理学特性的关键特征，也是其心脏保护作用的基础。
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| 体内研究 (In Vivo) |
表1显示了缺血前后（再灌注30分钟后）的心脏功能数据。BMS-199264仅在高剂量下显示出轻微的缺血前心肌抑制作用，但遗憾的是，该化合物溶解度极低，导致溶液浑浊，这很可能是该浓度下心肌抑制的原因。在载体对照组心脏中，再灌注并未引起收缩功能的显著恢复，这与全身缺血的严重程度相符。有趣的是，与寡霉素或奥维汀不同，BMS-199264可浓度依赖性地改善收缩功能。
BMS-199264以浓度依赖的方式延长了挛缩的发生时间（图4）。由于挛缩是由强直键形成引起的，因此可以推断ATP的保存。 LDH释放（再灌注30分钟内的累积量）呈浓度依赖性降低，提示坏死减少（图4）[1]。 BMS-199264盐酸盐选择性抑制缺血期间ATP下降，减少心肌坏死，并增强体内再灌注后收缩功能的恢复。这些发现证实了该化合物在缺血条件下的心脏保护潜力。然而，现有文献中缺乏包括动物模型和详细给药方案在内的具体体内疗效数据。 |
| 酶活实验 |
线粒体F1F0 ATP合酶负责哺乳动物体内大部分ATP的生成，其作用机制为旋转催化。研究表明，F1F0 ATP合酶可以转化为ATP水解酶，这种情况发生在心肌缺血期间。ATP水解会导致无法产生能量的ATP被浪费。缺血期间，ATP水解效率低下的比例可能高达总量的50-90%。线粒体中存在一种天然的、可逆的ATP水解酶抑制剂（IF-1），其最适pH值为6.8。基于使用非选择性（同时抑制合酶和水解酶活性）抑制剂奥维汀B和寡霉素B的研究，可以降低缺血期间ATP的消耗速率，这表明IF-1并不能完全阻断ATP水解酶的活性。寡霉素和奥维汀不能用于治疗心肌缺血，因为它们会降低健康组织中的ATP生成。我们建立了一个聚焦的构效关系，并鉴定出几种能够选择性抑制F1F0 ATP水解酶活性而对合成酶功能无影响的化合物。其中一种化合物BMS-199264在抑制水解酶活性的同时，对亚线粒体颗粒中的F1F0 ATP合成酶功能无影响，这与同时抑制两者的寡霉素不同。BMS-199264能够选择性地抑制缺血期间的ATP下降，而不影响正常氧合和再灌注心脏中的ATP生成。此外，BMS-199264还能减少心肌坏死，并促进再灌注后收缩功能的恢复。这些数据还表明，合成酶和水解酶活性的逆转并非仅仅是化学反应的逆向进行。[1]
BMS-199264盐酸盐的体外酶活性测定通常包括测量其对F1F0 ATP水解酶活性的抑制作用。将线粒体膜或纯化的F1F0 ATP合酶复合物与ATP在不同浓度的BMS-199264盐酸盐存在下孵育。测定ATP水解为ADP的速率，并计算抑制IC50值，BMS-199264盐酸盐的IC50值为0.5 μM。平行实验证实该化合物对ATP合酶活性无影响。 |
| 细胞实验 |
在心肌细胞或分离的线粒体中进行BMS-199264盐酸盐的细胞活性测定，以评估其在缺血条件下对ATP水平和细胞活力的影响。在有或无BMS-199264盐酸盐的情况下，对细胞进行缺血应激处理，并测量ATP水平。评估该化合物维持ATP水平和保护细胞免受缺血损伤的能力。
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| 动物实验 |
BMS-199264 对缺血前后心脏功能（离体大鼠心脏经 25 分钟全局缺血后 30 分钟再灌注的左心室收缩压 [LVDP]）的影响。
线粒体 ATP 水解酶抑制剂 BMS-199264 浓度增加对离体大鼠心脏经 25 分钟全局缺血后 30 分钟再灌注后缺血性挛缩发生时间和再灌注累积 LDH 释放的影响。BMS-199264 以浓度依赖的方式延长挛缩发生时间并降低 LDH 释放，且该作用不受格列本脲阻断。[1] 已在心脏缺血再灌注损伤模型中进行了 BMS-199264 盐酸盐的体内动物研究。在这些研究中，该化合物被全身给药，并研究其对 ATP 水平、心肌坏死和收缩功能的影响。经评估，BMS-199264 盐酸盐可选择性抑制缺血期间 ATP 的下降，减少心肌坏死，并增强再灌注后收缩功能的恢复。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
BMS-199264 盐酸盐的分子式为 C26H31ClN4O4S·HCl。该化合物可溶于 DMSO 和其他有机溶剂，在 -20°C 下储存稳定。然而，现有文献中关于其吸收、分布、代谢、排泄、半衰期和生物利用度等详细药代动力学参数的报道并不多见。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
关于BMS-199264盐酸盐的全面毒理学数据报道并不多。该化合物被列为仅供研究使用的化学品，不可用于人类消费。作为F1F0 ATP水解酶抑制剂，它可能对线粒体功能产生影响，并在高浓度下导致毒性。现有文献中未报道具体的毒理学数据，包括急性毒性、遗传毒性和靶器官效应。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
BMS-199264 等小分子有机化合物选择性抑制水解酶活性的机制尚不明确。这种抑制作用表现出立体选择性，提示存在一种特定的“锁钥”机制，从而导致高选择性。由于 IF-1 仅在缺血条件下具有活性，因此水解酶的选择性对该蛋白而言并非问题。目前，对 BMS-199264 选择性作用的唯一解释是 Vinogradov 提出的假设：ATP 合酶活性向水解酶活性的转化并非简单的逆化学反应，而是需要构象变化。BMS-199264 可能（至少在理论上）仅与处于水解酶模式的 F1F0 ATPase 构象结合。当然，这仅仅是推测，需要进一步研究。BMS-199264 对 F1F0 ATPase 功能的影响也可能是其与调控 F1F0 ATPase 甚至 IF-1 功能的重要通路相互作用的结果。这种可能性不能排除。从理论到实践，许多药物都能选择性地抑制F1F0 ATP水解酶的功能。在详细讨论之前，需要指出的是，目前尚无BMS-199264的药代动力学数据，因此其口服生物利用度未知。BMS-199264似乎很容易穿透细胞膜，并且可能穿过线粒体内膜。在心脏中，这类药物可用于治疗严重缺血，并能显著抑制氧化磷酸化。慢性稳定性心绞痛和严重心肌梗死的情况并非如此。因此，必须在心肌梗死早期，即手术前和/或手术过程中，将此类药物作为辅助治疗。可以考虑在手术过程中将这类抑制剂添加到心脏停搏液中。将其添加到移植器官的保存液中也是一种可能。 [1]
BMS-199264 盐酸盐是一种研究级化合物，尚未获准用于临床。其主要用途是作为药理学工具，研究线粒体 F1F0 ATP 水解酶在缺血再灌注损伤中的作用。该化合物用于研究缺血期间 ATP 耗竭的机制，并验证 F1F0 ATP 水解酶作为治疗心肌缺血和其他涉及线粒体功能障碍疾病的治疗靶点。 |
| 分子式 |
C26H32CL2N4O4S
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|---|---|
| 分子量 |
567.527683258057
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| 精确质量 |
566.152
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| 元素分析 |
C, 55.03; H, 5.68; Cl, 12.49; N, 9.87; O, 11.28; S, 5.65
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| CAS号 |
186180-83-6
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| 相关CAS号 |
675833-20-2;186180-83-6 (HCl);
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| PubChem CID |
70202986
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| 外观&性状 |
Typically exists as White to off-white solid at room temperature
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| tPSA |
107
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
37
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| 分子复杂度/Complexity |
841
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
|
| SMILES |
CC1([C@H]([C@@H](C2=C(O1)C=CC(=C2)S(=O)(=O)N3CCCCC3)N(CC4=NC=CN4)C5=CC=C(C=C5)Cl)O)C.Cl
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| InChi Key |
CKNXQCNQMADQCI-KGQXAQPSSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H31ClN4O4S.ClH/c1-26(2)25(32)24(31(17-23-28-12-13-29-23)19-8-6-18(27)7-9-19)21-16-20(10-11-22(21)35-26)36(33,34)30-14-4-3-5-15-30/h6-13,16,24-25,32H,3-5,14-15,17H2,1-2H3,(H,28,29)1H/t24-,25+/m1./s1
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| 化学名 |
(3S,4R)-4-[(4-Chlorophenyl)(1H-imidazol-2-ylmethyl)amino]-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(1-piperidinylsulfonyl)-2H-1-Benzopyran-3-ol
hydrochloride
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| 别名 |
BMS-199264; BMS199264; BMS-199264 (hydrochloride); (3S,4R)-4-[4-chloro-N-(1H-imidazol-2-ylmethyl)anilino]-2,2-dimethyl-6-piperidin-1-ylsulfonyl-3,4-dihydrochromen-3-ol;hydrochloride; SCHEMBL7836701; BMS 199264; BMS-199264 hydrochloride
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7620 mL | 8.8101 mL | 17.6202 mL | |
| 5 mM | 0.3524 mL | 1.7620 mL | 3.5240 mL | |
| 10 mM | 0.1762 mL | 0.8810 mL | 1.7620 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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