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BMS-751324

别名: BMS-751324; 948842-66-8; 976Z3162LI; UNII-976Z3162LI; Benzeneacetic acid, 4-(phosphonooxy)-, 1-((((((4-((5-((cyclopropylamino)carbonyl)-2-methylphenyl)amino)-5-methylpyrrolo(2,1-f)(1,2,4)triazin-6-yl)carbonyl)propylamino)carbonyl)oxy)methyl) ester; (((4-((5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenyl)amino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carbonyl)(propyl)carbamoyl)oxy)methyl 2-(4-(phosphonooxy)phenyl)acetate; [[4-[5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylanilino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carbonyl]-propylcarbamoyl]oxymethyl 2-(4-phosphonooxyphenyl)acetate; [[4-[5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylanilino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carbonyl]-propylcarbamoyl]oxymethyl 2-(4-phosphonooxyphenyl)acetate;BMS-751324 (BMS751324);Bms751324;
目录号: V2110 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
BMS-751324是BMS-582949（也称为PS540446）的新型前药，BMS-582949是一种有效且高选择性的p38丝裂原激活蛋白激酶（p38 MAPK）抑制剂，IC50为13nM，目前正在进行治疗的II期临床试验类风湿性关节炎。
BMS-751324 CAS号: 948842-66-8
产品类别: Others 8
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
BMS-751324是BMS-582949（也称为PS540446）的新型前药，BMS-582949是一种有效且高选择性的p38丝裂原激活蛋白激酶（p38 MAPK）抑制剂，IC50为13nM，目前正在进行II期临床试验。治疗类风湿性关节炎。 BMS-751324 是在寻找前药以解决与 BMS-582949 相关的 pH 依赖性溶解度和暴露问题时发现的，BMS-582949 是一种先前公开的 II 期临床 p38α MAP 激酶抑制剂，是一种结构新颖的临床前药。 BMS-751324 具有氨基甲酰亚甲基连接的基团，含有羟苯乙酸 (HPA) 衍生的酯和磷酸酯官能团。 BMS-751324在酸性和中性条件下不仅稳定而且水溶性。它在体内通过碱性磷酸酶和酯酶以逐步的方式有效地生物转化为母药 BMS-582949，与直接给药相比，提供了更高的 BMS-582949 暴露，特别是在较高剂量范围内。在大鼠 LPS 诱导的 TNFα 药效学模型和大鼠佐剂关节炎模型中，BMS-751324 表现出与 BMS-582949 相似的功效。最重要的是，临床研究表明，BMS-751324 确实可以有效解决与 BMS-582949 相关的 pH 依赖性吸收问题。
生物活性&实验参考方法
靶点
p38α MAPK
体外研究 (In Vitro)
BMS-751324具有氨基甲酰亚甲基连接促进基团，含有羟基苯基乙酸（HPA）衍生的酯和磷酸盐功能。BMS-751324在酸性和中性条件下均稳定且具有水溶性。
碱性磷酸酶人胎盘 ALP 处理 BMS-751324（10 μM；0-60 分钟），而化学酶工厂则不处理 [1]。
体内研究 (In Vivo)
药物 BMS-751324（1 mg/kg、3 mg/kg；肘部；每天两次，持续一周）用作治疗关节炎相关足部肿胀的拓扑佐剂。它在动物体内进行生物转化，产生 BMS-582949（悬浮液：1 mg/kg-100 mg/kg，猴：10 或 30 mg/kg，5 mL/kg 甲基纤维素悬浮液；并抑制脂多糖诱导的 TNFα 产生 [1]。口服；单剂量）给予患者。
为了寻找解决ph依赖性溶解度和暴露相关的前药1 (BMS-582949)，一种先前公开的II期临床p38α MAP激酶抑制剂，一种结构新颖的临床前药2 (BMS-751324)，具有含有羟基苯基乙酸（HPA）衍生的酯和磷酸盐功能的氨基甲酰亚甲基连接促进基团。前药2在酸性和中性条件下均稳定且具有水溶性。它在体内通过碱性磷酸酶和酯酶逐步有效地生物转化为母体药物1，与直接给药相比，1的暴露量更高，特别是在更高的剂量范围内。在lps诱导的大鼠TNFα药效学模型和大鼠佐剂关节炎模型中，2和1的疗效相似。最重要的是，临床研究表明，前药2确实有效地解决了与1相关的ph依赖性吸收问题。[2]
动物实验
为了寻找能够解决先前已公开的II期临床p38α MAP激酶抑制剂1（BMS-582949）的pH依赖性溶解度和暴露量问题的药物前体，我们发现了一种结构新颖的临床前体2（BMS-751324）。该前体具有氨基甲酰亚甲基连接的前体部分，其中包含羟苯乙酸（HPA）衍生的酯和磷酸官能团。前体2不仅稳定，而且在酸性和中性条件下均具有水溶性。在体内，前体2可通过碱性磷酸酶和酯酶逐步有效地生物转化为母体药物1，与直接给药相比，尤其是在高剂量范围内，可显著提高药物1的暴露量。在大鼠 LPS 诱导的 TNFα 药效学模型和大鼠佐剂性关节炎模型中，2 表现出与 1 相似的疗效。最重要的是，临床研究表明，前药 2 确实能有效解决与 1 相关的 pH 依赖性吸收问题。[2]
参考文献

[1]. Discovery of 4-(5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenylamino)-5-methyl-N-propylpyrrolo [1, 2-f][1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (BMS-582949), a clinical p38α MAP kinase inhibitor for the treatment of inflammatory diseases. Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53(18): 6629-6639.

[2]. Discovery of ((4-(5-(Cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenylamino)-5-methylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine-6-carbonyl)(propyl)carbamoyloxy)methyl-2-(4-(phosphonooxy)phenyl)acetate (BMS-751324), a Clinical Prodrug of p38α MAP Kinase Inhibitor. J Med Chem . 2015 Oct 8;58(19):7775-84.

其他信息
本文描述了化合物 7k (BMS-582949) 的发现和表征。7k 是一种高选择性 p38α MAP 激酶抑制剂，目前正处于治疗类风湿性关节炎的 II 期临床试验阶段。该发现的关键在于合理地将先前报道的临床候选 p38α 抑制剂 1a 中的 N-甲氧基取代为 N-环丙基。与烷基和其他环烷基不同，环丙基的 sp2 杂化特性可以赋予直接取代的酰胺 NH 更好的氢键特性。抑制剂 7k 在 p38α 酶活性测定中略低于 1a，但其药代动力学特性更优，因此在急性小鼠炎症模型和假性大鼠 AA 模型中均表现出更高的疗效。X 射线晶体衍射分析证实了 7k 与 p38α 的结合模式 [1]。
弱碱性化合物的溶解度受 pH 值影响，因此其吸收也受 pH 值影响。在某些情况下，胃pH值的细微变化即可显著调节药物的血浆浓度，并可能导致药物暴露量低于治疗水平。评估pH依赖性吸收的风险以及与pH调节剂潜在的药物相互作用是药物发现和开发的重要方面。为了评估临床上与pH调节剂联合用药时药物全身暴露量降低的风险，通常会开展pH效应研究，研究对象多为高等动物，主要是犬。高等动物pH效应研究的主要局限性在于评估该风险所需的资源和材料。因此，这些研究大多仅限于有前景或已进入成熟阶段的先导化合物。在我们目前的研究中，我们利用体外水溶性测定、GastroPlus™计算机模拟以及体内大鼠pH效应模型，对pH依赖性吸收风险进行了定性评估。本文评估了酮康唑和阿扎那韦在不同pH依赖性溶解度下的吸收情况，并基于体外、计算机模拟和体内实验结果，预测了胃pH值对吸收的不同程度的影响。该预测与更高物种和人体pH效应研究结果相符。随后，我们将这种体外、计算机模拟和体内（IVISIV）相关性扩展到评估pH吸收抑制策略。IVISIV预测BMS-582949的吸收受pH值影响，而其增溶前药BMS-751324则有望降低这种影响。总体而言，该评估所需的材料量非常低，因此该方法更适用于先导化合物优化过程中多种化合物的筛选。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25960252/
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C32H35N6O10P
分子量
694.628268480301
精确质量
694.215
元素分析
C, 55.33; H, 5.08; N, 12.10; O, 23.03; P, 4.46
CAS号
948842-66-8
PubChem CID
44540113
外观&性状
Typically exists as solid at room temperature
密度
1.5±0.1 g/cm3
折射率
1.676
LogP
1.22
tPSA
211
氢键供体(HBD)数目
4
氢键受体(HBA)数目
13
可旋转键数目(RBC)
15
重原子数目
49
分子复杂度/Complexity
1230
定义原子立体中心数目
0
SMILES
O=C(N(CCC)C(C1C(C)=C2N(N=CN=C2NC2C(C)=CC=C(C(NC3CC3)=O)C=2)C=1)=O)OCOC(CC1C=CC(OP(O)(O)=O)=CC=1)=O
InChi Key
XAYQDTPEOFCYIG-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C32H35N6O10P/c1-4-13-37(32(42)47-18-46-27(39)14-21-6-11-24(12-7-21)48-49(43,44)45)31(41)25-16-38-28(20(25)3)29(33-17-34-38)36-26-15-22(8-5-19(26)2)30(40)35-23-9-10-23/h5-8,11-12,15-17,23H,4,9-10,13-14,18H2,1-3H3,(H,35,40)(H,33,34,36)(H2,43,44,45)
化学名
[[4-[5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylanilino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carbonyl]-propylcarbamoyl]oxymethyl 2-(4-phosphonooxyphenyl)acetate
别名
BMS-751324; 948842-66-8; 976Z3162LI; UNII-976Z3162LI; Benzeneacetic acid, 4-(phosphonooxy)-, 1-((((((4-((5-((cyclopropylamino)carbonyl)-2-methylphenyl)amino)-5-methylpyrrolo(2,1-f)(1,2,4)triazin-6-yl)carbonyl)propylamino)carbonyl)oxy)methyl) ester; (((4-((5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenyl)amino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carbonyl)(propyl)carbamoyl)oxy)methyl 2-(4-(phosphonooxy)phenyl)acetate; [[4-[5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylanilino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carbonyl]-propylcarbamoyl]oxymethyl 2-(4-phosphonooxyphenyl)acetate; [[4-[5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylanilino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carbonyl]-propylcarbamoyl]oxymethyl 2-(4-phosphonooxyphenyl)acetate;BMS-751324 (BMS751324);Bms751324;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.4396 mL 7.1981 mL 14.3962 mL
5 mM 0.2879 mL 1.4396 mL 2.8792 mL
10 mM 0.1440 mL 0.7198 mL 1.4396 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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